肝切除術前肝儲備功能的評估方法

裴俊鵬, 丁佑銘

武漢大學人民醫院肝膽外科, 武漢 430061

肝臟是人體維持生命活動的重要器官之一,是人體最大的消化腺體,是新陳代謝最旺盛的器官,擔負著極其重要而復雜的功能,如:合成與貯存、分泌膽汁、解毒、防御、造血功能等。肝臟儲備功能是評估肝臟潛力大小的指標,反映了肝臟對機體內外環境失衡時的代償能力。肝臟區別于其他器官,最突出的特點是其強大的再生能力,正常肝臟可耐受切除70%,而不出現明顯的生理功能紊亂,這為部分肝切除術治療肝臟疾病提供了無限的可能性。

對于不同肝功能分級的患者,能否行肝切除手術及手術方式的選擇各有不同[1],手術前對患者肝臟儲備功能及肝癌可切除性進行正確評估,有助于術中準確把握切肝量,降低肝切除術后肝功能衰竭(posthepatectomy liver failure,PHLF)的發生率。當前,肝臟手術的術前評估方法種類繁多,包含了常規生化檢查、臨床評分系統、影像學檢查結合三維重建技術、動態肝功能等,本文將綜述現有臨床常用的術前評估方法的優缺點。

1 常規生化檢查

常規血清學生化檢查,是認知肝功能最簡單、常用、經濟的評估手段。不同的血清學指標可從不同角度反映肝臟功能。目前,在精準醫學理念的影響下,聯合血清學指標評估肝功能的應用顯得更為重要。

1.1 白蛋白(Alb)與血清前白蛋白(PA) 二者主要由肝臟合成,均可一定程度反映肝臟的合成功能,但又各有差異。Alb半衰期較長,3～4周,這就意味著臨床血清學測得的Alb水平所反映的肝功能具有滯后性,Alb的減少還與眾多其他因素相關,如:肝細胞本身病變、氨基酸供應缺乏、蛋白消耗增加、胃腸道丟失等,這些因素降低了Alb對肝功能儲備反映的敏感性。相比較而言,PA半衰期短,僅約1.9天[2],對于反映肝合成功能,具有更高的敏感性,且有研究[3]提出,動態觀察PA對肝病預后的判斷有重要價值,但仍存在許多影響PA的因素,如創傷、感染、膽道疾患、肝膿腫等。

1.2 膽紅素 膽紅素反映了肝細胞的攝取、結合、轉化和排泄功能,既是肝細胞損傷也是肝功能的指標,分為結合膽紅素與非結合膽紅素,單純前者升高多見于膽道梗阻性疾病,單純后者升高多見于溶血性疾病,二者均明顯高于正常值則提示肝細胞性黃疸。可見,膽紅素反映肝功能的準確性受到溶血、膽道梗阻等因素的影響。

1.3 透明質酸 透明質酸本質是由肝組織間質細胞產生的黏多糖,在肝竇內皮細胞可降解為乙酸和乳酸,有肝臟疾患尤其是肝硬化的患者,血清透明質酸明顯升高,與肝損傷的程度具有明顯的相關性。因此,血清中透明質酸的水平,反映了肝內皮細胞的功能,尤其對診斷肝纖維化程度和肝硬化程度有較高的臨床意義。血清透明質酸的正常值<120.0 ng/mL[4],有學者提出血清透明質酸水平值大于400 ng/mL作為肝損傷的標準。Wang等[5]研究中將透明質酸與磁共振相結合的成像技術HA-Target-Cy5.5-DOTA-Gd (HTCDGd),可用于肝纖維化的準確分期。

1.4 Ⅳ型膠原7S Ⅳ型膠原是一種基底膜蛋白,位于肝竇周圍,是基底膜的免疫組織化學標志。在正常肝臟中,竇沒有基底膜,然而,當肝臟發生纖維化時,出現毛細血管化,基底膜出現,基底膜中Ⅳ型膠原7S在血液中開始升高。Ishii等[6]對其的研究發現,對于術后肝功能的長期恢復,術前Ⅳ型膠原7S≤6 ng/mL組的恢復時間明顯短于術前Ⅳ型膠原7S>6 ng/mL組,術前Ⅳ型膠原7S是預測術后早期發生PHLF及影響術后肝功能恢復的獨立危險因素。因此,術前Ⅳ型膠原可用于預測不同亞群肝切除術患者的早期肝衰竭和術后肝功能的長期恢復。

1.5 其他血清學指標 ALT和AST是肝損傷的標志,與肝細胞壞死相關,肝損傷程度越高,肝酶可隨之升高,但肝酶的升高水平并不能準確的反映肝功能。肝臟可合成多種凝血因子,如Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、 Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ,因此血液中凝血因子的高低可一定程度反映肝臟功能。凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值(INR)是目前常用的肝功能指標,多與其他指標聯用或作為評分系統中的項目使用。抗凝血酶Ⅲ是一種由肝臟產生的糖蛋白,可滅活凝血系統中的部分酶,Mizuguchi等[7]對158例接受肝切除術的肝細胞癌患者的研究發現,抗凝血酶Ⅲ與Alb、膽紅素、PT、吲哚菁綠15 min滯留率(ICG-R15)等肝功指標存在一定的相關性。此外有報道,Mac-2結合蛋白糖基化異構體、Ⅰ型膠原、基質金屬蛋白酶組織抑制劑等血清學指標對于預測術后PHLF的發生具有一定的臨床意義。

2 影像學評估方法

2.1 超聲掃描技術 超聲是肝臟疾病的初篩手段之一,臨床常用的超聲技術見表1。

2.2 CT及三維重建技術 術前肝功能和殘肝體積對術后肝功能恢復影響很大,術前測定殘肝體積有助于預測PHLF的發生。通過CT灌注成像技術以及三維重建技術可以測量肝臟總體積及腫瘤體積,并相對準確地計算出殘肝體積,達到術前評估肝癌可切除性的目的[17]。三維重建技術的廣泛應用也得益于目前“精準肝切除術”理念的發展,近年來,研究[18]顯示CT三維重建技術可直觀、清晰顯示肝臟解剖結構及腫瘤情況,判斷腫瘤與肝內血管、膽管等其他復雜管道的侵犯情況,從而獲得更為精確地術前評估。郭智輩等[19]對120例接受腹腔鏡肝切除手術治療患者的研究顯示,術前對腫瘤體積采用CT三維重建技術評估,可顯著減少術中出血、縮短患者住院時間,觀察組預切除肝體積、實際切除肝體積顯著低于對照組,剩余肝體積顯著大于對照組,而預估病灶體積、實際病灶體積與對照組無明顯差異。Lamadé等[20]研究表明,與二維圖像相比,醫生利用三維圖像進行腫瘤的術前評估,對腫瘤定位的準確性可提高37%,手術切除范圍的準確性提高了31%,提示三維重建技術對提高手術成功率及改善患者預后具有重要的臨床意義。李連海等[21]對20例患者進行術前三維重建、制訂手術方案的研究中,也有成功通過術前三維重建達到增加術后功能性肝體積及殘肝分數的案例。

表1 常見超聲技術的作用及干擾因素

總之,三維重建在肝切除術中具有重要的臨床應用價值,尤其是以下情況:(1)腫瘤部位特殊,可能侵犯重要血管及膽管者;(2)肝硬化程度重,腫瘤體積較大,預計切肝分數大者;(3)可能術中行血管重建者。而對于肝臟邊緣性、小體積腫瘤,三維重建意義不大,對于肝臟密度嚴重不均或肝硬化程度較重者,還要結合ICG殘留率、血清學檢查、Child-Pugh評分及ALBI評分等其他評估手段。

2.3 釓塞酸二鈉(Gd-EOB-DTPA)增強的MRI Gd-EOB-DTPA是一種肝膽特異性MRI對比劑,肝功能正常者,Gd-EOB-DTPA 約50%由膽道排泄,50%由腎臟排泄。最早在1993年,Yokoyama等利用Gd-EOB-DTPA動態增強的MRI嘗試評估肝功能,并在動物模型中得以驗證,其較高的軟組織分辨能力,為節段性肝臟體積的測定提供了可能,實現對肝臟局部和整體功能的評估,從而提高肝切除手術的安全性[22-24]。Yamada等[25]對Gd-EOB-DTPA的研究提出,肝切除安全范圍的公式為“70×(SLF-962)/1 076(%)”;有研究[26]表明,Gd-EOB-DTPA增強的MRI可以準確預測肝大部分切除術的PHLF。Barth等[27]報道,Gd-EOB-DTPA增強的MRI還可以用于預測門靜脈栓塞術后殘肝生長情況。在肝硬化患者中,肝細胞吸收Gd-EOB-DTPA減少,膽道排泄減少,導致腎臟代償性增加,因此對比劑滯留在血液中的時間延長,肝膽期門靜脈信號強度增高,提示其在肝硬化程度評估中的作用。Sourbron等[28]研究提出,Gd-EOB-DTPA增強的MRI較CT檢查在鑒別病變良惡性中具有更高的準確性。肝細胞攝取及膽道排泄過程中膽紅素與Gd-EOB-DTPA相互競爭,高膽紅素血癥導致Gd-EOB-DTPA滯留在血液中的時間延長[29],提示對于高膽紅素血癥患者,Gd-EOB-DTPA的應用具有一定的局限性。

總之,該方法可提供同時進行結構和功能評估的雙重服務,且無輻射,具有良好的臨床應用價值,但其掃描時間長且價格昂貴,以及缺少標準化測量方法的問題仍需進一步解決。

3 臨床評分系統

3.1 Child-Pugh評分系統及其改良 Child-Pugh評分系統是最常用的臨床評分系統,是1964年由Child和Turcotte提出,1974年由Pugh改進,包括血清膽紅素、Alb水平、血漿PT、肝性腦病及腹水,前三者為血清學定量指標,后兩者由人為判斷而得。一般來說,對于評分A級患者,行肝癌肝切除術比較安全,對于B級患者,需綜合評估患者的其他手術影響因素后選擇手術方式,對于C級患者,不建議行手術治療或需先行降級保守治療。近年來,不乏有研究[30]表明,對于評分A級患者,也有發生PHLF的可能,而對于評分B、C級患者,也有術后實際肝功能恢復良好的案例,表明該評分系統仍具有一定的局限性:(1)對于無肝硬化者,分級效果差,實際肝功能反映度低;(2)評分系統中存在兩項主觀性指標,易造成評估誤差。有研究者[31]提出納入血清PA而去除肝性腦病及腹水的改良Child-Pugh評分系統(MCP)(表2),其客觀性可一定程度彌補原評分系統的缺點。

表2 MCP評分系統[31]

3.2 白蛋白-膽紅素評分(albumin-bilirubin score,ALBI) 考慮到 Child-Pugh評分系統存在一定缺陷,Johnson等[32]于2015年用統計學方法對1 313例肝細胞癌患者生存資料分析后建立了新型的肝功能評價模型——ALBI評分,ALBI評分=0.66×lg[總膽紅素(μmol/L)]-0.085×[(Alb(g/L)],將肝功能分為3個等級,ALBI評分≤-2.60分為1級,-2.60分-1.39分為3級。ALBI評分被廣泛用于預測病毒性肝炎、肝硬化、膽管炎、肝衰竭、原發性肝癌患者術后的預后。Tsilimigras等[33]對706例肝內膽管癌(ICC)患者切除術后的預后研究發現,術前ALBI評分對于預測ICC患者術后90天病死率、總生存期具有很高的預測價值。Zou等[34]研究證明ALBI分級可預測PHLF的發生, 且隨著ALBI分級增加而增加。Ma等[35]研究表明術前、術后ALBI評分可用于預測早期肝癌患者的總生存期。ALBI評分較 Child-Pugh評分系統分級更為詳細,避免主觀性的指標,且指標便捷易得,其劣勢在于Alb、膽紅素指標一定程度受到患者營養狀態、膽道阻塞的影響,且無法反映終末期肝病患者多器官衰竭的嚴重程度,因此有研究者[36]提出該評分需與早期腎功能損害的相關指標相結合。越來越多的研究表明ALBI評分比 Child-Pugh評分具有更高的臨床預測價值,術前、術后利用ALBI評分評估患者肝功能情況,對于提高肝切除術臨床療效有重要意義。

4 動態肝功能測量

4.1 ICG清除試驗及其他臨床常用定量試驗 動態肝臟功能定量試驗,是借助一些無害的外源性物質,通過靜脈注射的方法,測定肝臟對其的清除和代謝能力,以量化肝臟功能儲備。臨床常用的有ICG清除試驗、利多卡因代謝試驗和呼氣試驗等。ICG清除率試驗是一種廣泛使用的動態肝功能測試,ICG是一種熒光染料,被肝臟選擇性攝取并通過膽汁排出,經靜脈注射0.5 mg/kg后,健康肝臟約20 min內排出97%的染料。ICG清除率可以通過使用光學經皮傳感器的血清取樣或脈沖染料密度測定法在圍手術期或術中確定[37]。ICG清除率常用指標為15 min后保留的ICG百分比(ICG-R15),或ICG血漿消失率(ICG-PDR)。ICG-R15≤15%和15 min后ICG-PDR≥ 18%/min通常見于健康肝臟。ICG-R15值越高或ICG-PDR值越低則表明PHLF的風險更高,這與肝切除的程度有關,一般認為正常肝功能ICGR15≤10%,可耐受兩個或更多的肝段切除術,隨著ICG-R15的升高,需慎重考慮肝切除的可行性及切肝體積[38]。ICG在預測PHLF、肝功能失代償(即術后3個月腹水,生活質量和生存率受損)和病死率方面的準確性已在肝硬化、肝細胞癌以及肝門周圍膽管癌患者中得到證實[39-40]。然而,ICG預測非肝硬化患者PHLF的準確性較低[41],因此,該試驗應更廣泛的應用于肝硬化患者。此外,剩余肝臟體積的ICG清除率比肝臟體積更加能夠預測術前門靜脈栓塞(portal vein embolization,PVE)后PHLF的發生率[42]。該試驗優點為對人體不會產生刺激,不良反應及過敏現象少,且操作簡便。然而,ICG清除試驗還受到肝血流量、肝內分流情況、血清膽紅素水平、膽道梗阻情況等的影響,這些情況會降低ICG清除試驗的可信度[43],此外,ICG清除試驗反映的是整體肝功能,若考慮到肝臟各區域功能的不均一性,ICG-R15對肝功能的評估也有所差異。白蛋白-吲哚菁綠評估系統(albumin-indocyanine green evaluation,ALICE)是肝硬化和肝細胞癌患者的分級系統,它結合了血清Alb水平和ICG-R15值,公式為:0.663×log10(ICG-R15[%])-0.071 8×Alb(g/L)。有研究[44]證實,ALICE能夠預測肝細胞癌肝切除患者的PHLF和病死率,這也在膽道癌患者中得到驗證。

4.2 核素肝功能檢查

4.2.199锝m標記的半乳糖基人血清白蛋白(99Tcm-GSA)顯像 GSA是一種去唾液酸糖蛋白類似物,可與肝細胞中的特異性受體相結合,在肝臟中滯留約30 min,靜脈注射后,利用γ相機并通過平面動態核素顯像計算該物質在肝臟中的攝取和血液清除率,從而對肝臟儲備功能做出評估。有研究者[45]將99Tcm-GSA顯像與SPECT/CT相結合用于評估剩余肝臟體積的儲備功能,可以很好地預測PHLF等術后并發癥的發生及ALPPS的術后評估[46]。Tokorodani等[47]利用該方法計算出肝臟的平均攝取率(SUVmean),并提出SUVmean>6.7能準確預測嚴重肝纖維化。此外,有研究[48]發現,由于GSA僅可被肝細胞吸收而不受血清膽紅素水平的影響,因此GSA可用于合并膽管病變或膽汁淤積患者的肝功能評估及PHLF預測,可惜的是,GSA的獲取困難限制了該技術的發展。

4.2.299Tcm-甲溴苯寧肝膽顯像(HBS) 亞氨基二乙酸(IDA)的吸收、排泄、不經肝臟轉化的特性與ICG類似。甲溴苯寧是最具有肝臟特異性的IDA衍生物,可被肝臟特異性蛋白所攝取[49],且具有較高的肝臟攝取率,受膽紅素影響小、經腎臟排泄少,這決定了它可以成為一種理想的肝功能評估方法[50]。靜脈注射99Tcm-甲溴苯寧后,通過動態閃爍成像計算出肝臟的相對攝取比率并以體表面積進行校正,結合SPECT/CT可對肝臟各節段功能進行精準評估。HBS優勢在于可行肝臟整體及局部功能評估、可結合SPECT/CT行體積評估,考慮到了肝功能的不均勻性。然而Gupta等[51]提出,高膽紅素血癥與低Alb血癥對HBS準確性的影響仍需更多的臨床研究去探討。

5 人工智能評估

近年來,人工智能在醫學影像學領域飛速發展,契合精準外科發展理念,智能影像組學、機器學習與深度學習是目前研究熱點。

5.1 智能影像組學 2012年荷蘭學者Lambin[52]第一次提出影像組學的概念,即從大量的影像學圖像中采集相關影像學特征,利用自動化特征數據提取算法,將其與臨床數據、基因數據相對比,挖掘出高度代表性的影像組學特征,從而對肝癌的病理分級及分型、分化程度、預后預測等作出定量評估,其評估流程主要包括圖像采集、圖像分割、特征提取、數據分析、模型構建等步驟。傳統的影像學診斷依靠影像醫師的臨床經驗及鑒別能力,智能影像組學可提高臨床醫師的工作效率,其診斷準確性甚至可優于影像醫師[53]。Chen等[54]基于影像組學構建的肝細胞癌分化程度預測模型具有較高的預測價值。Yang等[55]利用影像組學對肝細胞癌患者微血管侵犯的風險進行了準確的術前評估,人工智能可識別圖像中人肉眼無法識別的多種信息,因此對于患者的預后有更高精度的預測[56]。然而,圖像采集、數據處理及分享等方面尚無統一的標準,限制了該技術的發展,未來仍需更多的多中心實驗去加以探索。

5.2 機器學習與深度學習 基于人工智能的機器學習是將人體大腦的思考能力賦予計算機,并利用其龐大的數據處理能力,發掘疾病與臨床數據的內在聯系,從而幫助臨床醫師提高工作效率[57]。深度學習是當前最熱的機器學習分支之一[58],卷積神經網絡是深度學習模型最重要的算法之一[59],近年來不乏有研究者利用3D卷積神經網絡方法對肝臟及肝臟腫瘤成功進行了精準分割,對于肝癌的診斷和治療具有重要的指導作用。除此之外,深度學習還被廣范用于肝纖維化分期、優化影像學診斷、腫瘤分級、肝癌早期診斷等研究中。未來,隨著人工智能的發展,期待可以出現人工智能主導的“一站式”肝癌診療系統。

6 總結與展望

如何準確、全面的評估肝臟整體及局部的儲備功能,是肝臟手術術前準備的重中之重。在精準醫學理念的影響下,對肝臟細致入微的評估,關乎患者手術的成功與否及生存獲益,而降低PHLF的發生率,是肝臟手術治療的直接目標。肝功能評價方法百花齊放,各有利弊,將多種檢查方法相結合,取長補短,是目前肝功能評估最行之有效的策略。目前臨床常用Child-Pugh評分來選擇手術患者,結合動態肝功能測量、影像學分析、常規生化檢查來進行手術決策,隨著新興人工智能的引入,肝功能評價體系將朝著更加精準化、智能化、個性化的方向發展。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：裴俊鵬負責撰寫論文,丁佑銘指導撰寫文章并最后定稿。