脾臟硬度預測肝硬化患者門靜脈高壓及其并發癥的研究現狀

劉積慶, 孟繁坤, 丁惠國, 李建軍, 黃 群, 祖紅梅, 張 晶

1 首都醫科大學附屬北京佑安醫院肝病中心三區, 北京 100069; 2 青海省第四人民醫院肝病科, 西寧 810000

我國各種病因的肝硬化大約有700萬人。門靜脈高壓及其并發癥是肝硬化的重要臨床表現,并且是致死的常見原因。食管胃靜脈曲張及食管胃靜脈曲張出血是門靜脈高壓癥患者的主要并發癥和死亡原因[1]。50%的肝硬化患者中存在食管胃靜脈曲張,但在肝硬化不同階段,食管胃靜脈曲張的發病率并不相同。在代償期肝硬化患者中,30%～40%的患者存在食管胃靜脈曲張,然而在失代償期肝硬化患者中則高達85%。急性食管胃靜脈曲張破裂出血的6周病死率為15%～20%,6周內的再出血率為30%～40%,2年內再出血的發生率達60%[2]。具有臨床意義的門靜脈高壓癥與發生食管胃靜脈曲張和肝硬化失代償的風險增加有關。上消化道內鏡檢查可以發現食管胃靜脈曲張的有無及嚴重程度,但是不便于定量評估門靜脈壓力(portal vein pressure,PVP)。肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)測定是一項能夠準確檢測PVP及預測食管胃靜脈曲張的手段,當HVPG≥10 mmHg時提示存在食管胃靜脈曲張,HVPG≥12 mmHg則可以預測食管胃靜脈曲張破裂出血的發生[3]。然而,侵入性、高技術難度和高成本限制了其廣泛使用,特別是在患者需要重復和連續評估降低PVP藥物的療效時。無創PVP測量新技術已經研究了幾十年,包括無創性評分、肝臟硬度檢測等各種方法均具有一定的準確性。近年來新出現的脾臟硬度檢測則提供了一種更加有效的評估方法。本文對脾臟硬度預測門靜脈高壓及其并發癥的進展進行綜述,以協助臨床醫生更好地應用這一新技術。

1 無創性門靜脈高壓和食管胃靜脈曲張預測現狀及優缺點

HVPG是評估PVP的金標準,HVPG>5 mmHg可診斷門靜脈高壓,HVPG>10 mmHg定義為臨床顯著性門靜脈高壓,臨床顯著性門靜脈高壓患者合并靜脈曲張、發生失代償事件的風險更高[4-5]。所有肝硬化,尤其是懷疑臨床顯著性門靜脈高壓的患者,需上消化道內鏡篩查和評估食管胃靜脈曲張。HVPG和上消化道內鏡檢查均為侵入性操作,且醫療成本較高,患者接受程度低,不利于普遍篩查、診斷和監測門靜脈高壓。簡便、安全和準確的無創診斷手段及策略更易于普及,可用于快速篩查代償性晚期慢性肝病、準確甄別代償性晚期慢性肝病失代償風險、動態監測門靜脈高壓藥物治療應答,減少門靜脈高壓相關的有創操作,改善代償性晚期慢性肝病患者的長期結局。

1.1 肝臟硬度值預測門靜脈高壓和食管胃靜脈曲張

1.1.1 單獨應用肝臟硬度值預測門靜脈高壓和食管胃靜脈曲張的意義 Baveno Ⅵ共識[6]最早提出,無已知臨床表現及影像學征象時,瞬時彈性成像技術(transient elastography,TE)測量肝臟硬度值可用于代償性晚期慢性肝病的預測:<10 kPa可排除代償性晚期慢性肝病,>15 kPa可診斷代償性晚期慢性肝病。2020年,歐洲一項多中心橫斷面研究建議將肝臟硬度測量值<8 kPa(病毒型肝炎<7 kPa)及>12 kPa作為代償性晚期慢性肝病的最佳雙截斷值[7]。2022年4月全球門靜脈高壓權威指南《Baveno Ⅶ門靜脈高壓共識更新:門靜脈高壓的個體化管理》[4]推薦以肝臟硬度測量值≥25 kPa診斷病毒、酒精和BMI<30 kg/m2非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)相關的臨床顯著性門靜脈高壓(特異度和陽性預測值>90%);BMI<30 kg/m2的NASH相關的臨床顯著性門靜脈高壓無創診斷標準有待進一步研究。

1.1.2 聯合應用肝臟硬度值和其他指標預測門靜脈高壓和食管胃靜脈曲張的意義 BavenoⅦ專家共識提出肝臟硬度測量值<15 kPa聯合血小板計數>150×109/L除外臨床顯著性門靜脈高壓[4]。肝臟硬度結合脾臟參數、血小板計數[8]的聯合模型也為臨床顯著性門靜脈高壓的無創診斷提供更佳選擇。BavenoⅥ共識提出肝臟硬度測量值<20 kPa及血小板計數>150×109/L可安全除外高出血風險食管胃靜脈曲張,適用于多種病因(HBV、HCV、NASH、酒精性肝病及膽汁淤積性肝病)未治療的肝硬化患者[9]。其中,BavenoⅥ共識將高出血風險食管胃靜脈曲張定義為3級食管靜脈曲張、2級帶有紅色征的食管靜脈曲張或胃靜脈曲張。有研究[10]構建LSPS評分(肝臟硬度測量值×脾臟長徑/血小板計數)以篩查高出血風險食管胃靜脈曲張,在LSPS評分<3.5的患者中,正確識別出低出血風險食管靜脈曲張的準確度較高(陰性預測值為94.0%), 同時LSPS評分>5.5的患者可被準確識別為高出血風險食管胃靜脈曲張(陽性預測值為94.2%),但是LSPS評分的篩查效能需要進一步驗證。薈萃分析[11]表明,AST與血小板計數比率(APRI)、AST與ALT之比(AAR)、FIB-4評分預測靜脈曲張的受試者工作特征曲線下面積(AUC)分別為0.677、0.728、0.776;預測高危靜脈曲張的AUC分別為0.728、0.745、0.710。 APRI、AAR、FIB-4評分在預測肝硬化靜脈曲張或高危靜脈曲張存在方面的診斷準確率低至中等。APRI、AAR、FIB-4評分在預測靜脈曲張方面效能可能低于TE,其與肝硬化靜脈曲張的關系需要進一步研究。

1.2 肝臟硬度值的局限性 代償性晚期慢性肝病患者的HVPG和肝臟硬度測量密切相關,但當HVPG超過10～12 mmHg時,兩者的相關性顯著下降[12],此時血流動力學改變(內臟血管舒張、高動力循環、門體側支循環)可能參與PVP的升高,肝臟硬度測量無法完全反映這些肝外因素。此外,性別、體型、肝臟細胞炎癥變化和壞死也會影響肝臟硬度測量結果。不同人種之間、肝硬化及肝纖維化不同病因之間肝纖維化的分期界值也有所不同 ?；颊呦嚓P的混雜因素可導致硬度值偏高。在早期肝纖維化患者中,不同肝纖維化階段之間測量值有重疊。既往研究[13]中,用單一界值來確定肝纖維化分期,但實際不同肝纖維化階段肝臟硬度測量存在重疊 ,通過連續測量肝臟硬度評估肝纖維化程度變化則更為恰當。因此,彈性成像顯示為正常值,則表明無肝纖維化;相反,如果彈性成像顯示肝硬度增加,則應根據不同臨床情況進一步判斷。此外,非硬化性門靜脈高壓患者,由于肝臟病變與PVP不平行,無法應用肝臟硬度值來預測門靜脈高壓。

2 脾臟硬度預測門靜脈高壓

脾腫大是肝硬化患者的常見癥狀。門靜脈高壓會導致脾臟組織增生,表現為脾臟淤血腫大和脾功能亢進,脾臟淤血腫大是肝硬化和非肝硬化門靜脈高壓共有的門靜脈高壓表現。當處于門靜脈高壓狀態時,脾臟淤血、PVP升高和脾靜脈流出阻力增加導致脾臟的高動力循環比肝臟的高動力循環更為明顯[14]。脾臟通過增加內臟血流量在決定門靜脈高壓中起著中心作用。近年來,脾臟形態學研究的進展為臨床應用提供了新的途徑。特別是,脾臟硬度已被證明可預測肝硬化患者食管胃靜脈曲張的存在,并可作為預測門靜脈高壓更精確的標志物[15]。脾臟硬度值已經被公認是具有臨床意義的良好預測因子[16]。但脾臟硬度檢測易受肥胖、腹水、屏氣不足、肋間間隙狹窄、胸壁厚度(>2 cm)、脾臟較小、脾臟位置等因素影響;對于預測門靜脈高壓,脾臟硬度測量(spleen stiffness measurement,SSM)可能需要不同的臨界值來預測不同病因導致的門靜脈高壓。

2.1 脾臟硬度檢測技術進展 最近,各種彈性成像技術被用于評估脾臟硬度[17]?；赥E原理的FibroScan肝臟硬度測量目前臨床應用最廣泛,接受程度最高。各種慢性肝病病因均可用TE值五分法(10-15-20-25 kPa)代表逐漸升高的失代償發生和肝病相關死亡風險[8]。TE可在不依賴肝活檢、HVPG、胃鏡的情況下,快速識別代償性晚期慢性肝病患者。相較于肝臟硬度測量,TE測量的脾臟硬度和HVPG、臨床顯著性門靜脈高壓以及高出血風險食管胃靜脈曲張的相關性更高[18]。超聲剪切成像(supersonic shear imaging,SSI)比其他彈性成像技術有一些潛在的優勢[19]。(1)與傳統的TE相比,SSI可以在常規超聲機上實現,并且可以精確避免腫塊和大血管。(2)SSI比TE具有更高的適用性,尤其是在腹水和肥胖患者中。(3)與點剪切波彈性成像相比,SSI具有更大的檢測范圍,可以在彩色顯示器上顯示彈性成像測量結果。(4)磁共振彈性成像可以檢查整個肝臟,但對于常規臨床實踐來說,太昂貴和耗時。

目前SSM應用的相關研究主要使用肝臟硬度測量專用TE設備(FibroScan@502)[19],采用標準FibroScan?(肝臟剪切波頻率:50 Hz,硬度范圍1.5～75 kPa)的肝臟硬度測量和SSM,已被推薦作為各種慢性肝病中食管胃靜脈曲張篩查的非侵入性檢測方法。脾臟專用FibroScan 630 Expert?(脾臟剪切波頻率:100 Hz,硬度范圍5～100 kPa)已經被美國FDA獲批上市。它可以使用一種探頭來測量脾臟和肝臟的硬度,這種探頭可以為肝臟硬度測量產生50 Hz的波,也可以為SSM產生100 Hz的波,測量的深度范圍25～55 mm,測量的硬度范圍更大,可達到5.0～100 kPa,脾臟硬度評估的準確性高于502型。BavenoⅦ專家共識推薦SSM≤40 kPa時可以避免不必要的胃鏡篩查,但臨床應用的數據還嚴重缺乏,該推薦意見需要在不同臨床場景下進行驗證[20]。

2.2 脾臟硬度對臨床顯著性門靜脈高壓的預測價值

肝硬化患者的SSM高于非肝硬化患者,食管胃靜脈曲張患者的SSM高于未出現食管胃靜脈曲張的患者[21]。食管胃靜脈曲張或高出血風險食管胃靜脈曲張的發生率隨著SSM的增加而增加。近年來,越來越多的學者嘗試研究并應用SSM預測食管胃靜脈曲張的發生發展及其出血風險的評估,該方法具有廣闊的應用前景[22-25]。

一項薈萃分析[26]顯示,SSM比肝臟硬度測量值識別食管胃靜脈曲張更準確(88% vs 81%)。Sharma等[27]學者的研究顯示,脾臟硬度程度與食管胃靜脈曲張嚴重程度顯著相關。研究還對比了Baveno Ⅵ標準、SSM≤46 kPa、Baveno Ⅵ標準/SSM≤46 kPa聯合模型免做食管胃十二指腸鏡檢查率。Baveno Ⅵ標準聯合SSM≤46 kPa可使免做食管胃十二指腸鏡檢查率最高和需要靜脈曲張治療的漏診率最低[28]。對于丙型相關肝硬化具有嚴重門靜脈高壓癥的患者,采用Spearman秩相關分析發現肝臟硬度測量值與早期門靜脈高壓可能具有較好的相關性(HVPG<10 mmHg:r=0.81,P=0.000 3;HVPG<12 mmHg:r=0.91,P<0.000 1),線性回歸分析則提示肝臟硬度測量值與HVPG>10 mmHg (r2=0.35,P<0.000 1)、HVPG>12 mmHg(r2=0.17,P=0.02)的相關性不強[29]。提示門靜脈高壓進一步進展后,肝臟硬度測量值不能反映高動力循環、內臟血管擴張等肝外因素參與組成的門靜脈高壓,限制了肝臟硬度測量的臨床應用。研究表明,肝臟硬度測量判斷非肝硬化門靜脈高壓患者食管胃靜脈曲張出血的截斷值為5.9 kPa,敏感度和特異度分別為67%、75%,而SSM在截斷值為42.8 kPa時診斷食管胃靜脈曲張出血的敏感度和特異度分別為88%、94%,優于肝臟硬度測量[30]。SSM與 FIB-4和肝臟硬度測量有良好的相關性。常規MRI測量的脾臟體積、磁共振彈性成像測量的肝臟硬度和脾臟硬度與食管胃靜脈曲張的存在呈獨立相關性,其中脾臟硬度是鑒別嚴重食管胃靜脈曲張最可靠的指標[31]。因此SSM可能較肝臟硬度測量能更好地反映門靜脈高壓及食管胃靜脈曲張嚴重程度。此外,SSM技術對于脾臟顯著增大的患者更有優勢,因此在肝硬化患者中可能應用價值更大,但當前國內關于SSM的研究仍較少。

Stefanescu等[32]報道,SSM@100 Hz的檢測成功率(92.5%)明顯高于SSM@50 Hz(76%),SSM@100 Hz診斷食管胃靜脈曲張(AUC=0.728)、中到重度食管胃靜脈曲張(AUC=0.767)和發生高出血風險食管胃靜脈曲張(AUC=0.756)的準確性明顯高于其他大多數非侵入性測試。SSM@100 Hz診斷中到重度食管胃靜脈曲張(等級≥2)的準確性(AUC=0.782)明顯高于SSM@50 Hz(AUC=0.72)。Bastard等[33]學者的研究中,通過使用標準FibroScan?探頭測量的SSM>71.2 kPa,預測重度食管胃靜脈曲張的準確率為70.5%(AUC=0.70);而通過使用新型FibroScan?探頭并采用55.3 kPa的脾臟硬度約登指數閾值可預測重度食管胃靜脈曲張,診斷準確率為74.6%(AUC=0.79)。相比SSM@50 Hz,SSM@100 Hz與HVPG的相關性更強。SSM@100 Hz(臨界值為34.15 kPa)檢測出臨床顯著性門靜脈高壓患者的AUC為0.811。SSM@100 Hz(臨界值為44.95 kPa)檢測出HVPG≥12 mmHg患者的AUC為0.782。與單獨Baveno Ⅵ標準免除胃鏡檢測率為8.1%相比,Baveno Ⅵ標準聯合SSM@100 Hz(臨界值為41.3 kPa)免除胃鏡檢測率可達38.9%,同時高出血風險食管胃靜脈曲張的漏診率為4.7%。由此,SSM@100 Hz聯合Baveno Ⅵ標準能改進Baveno Ⅵ標準[6],以更好地篩選經食管胃十二指腸鏡檢查的高出血風險食管胃靜脈曲張患者。

3 脾臟硬度在預測肝硬化相關事件和治療效果方面的作用

3.1 脾臟硬度評估和預測肝病發展進程及在肝切除術后的臨床應用價值 脾臟硬度能夠評估和預測肝病發展進程,如失代償期和肝細胞癌的風險。Colecchia等[34]最早使用SSM作為失代償期肝硬化患者第一個特定代償事件的預測因素之一,該研究發現失代償期患者分層的臨界值為54 kPa。Marasco等[35]的研究對首次切除術后肝細胞癌風險進行分層。有兩種切除術后復發的情況,第一種是依賴于原發性肝癌因素;第二種,更多的是取決于肝纖維化和部分門靜脈高壓。該研究對患者隨訪發現,SSM是評估肝癌切除術后24個月復發的主要預測因子(HR=1.046;95%CI:1.020～1.073)。

SSM也可用于評估肝移植后HVPG的變化。SSM水平在移植后2周迅速下降,隨后在接下來的2～6周內逐漸下降。鑒于這一反應,SSM可以反映肝移植后PVP的變化,并隨著門靜脈高壓的緩解而顯著降低。通過TE測量的連續脾臟硬度可作為一種非侵入性工具來預測肝移植前后PVP的變化,評估肝移植患者的疾病進展[36]。

3.2 脾臟硬度應用于抗病毒藥物、非選擇性β-受體阻滯劑(nonselective β- blocke,NSBB)治療肝硬化患者的結局監測 Ravaioli等[37]在直接抗病毒藥物(DAA)治療后的患者隨訪中,評估肝臟硬度和脾臟硬度的基線值,并在持續隨訪24周后重復測量,發現肝臟硬度和SSM值在隨訪期間下降。整體上來看,SSM的下降程度比肝臟硬度值低,肝臟硬度值的明顯下降意味著在持續病毒學應答的影響下肝臟壞死炎癥減少。而另一方面,SSM反映了代償性晚期慢性HCV感染者DAA治療后門靜脈高壓的變化。Dajti等[38]進行了SSM預測代償性晚期慢性HCV感染者DAA治療后肝功能失代償的相關研究,確定了54 kPa的臨界值。一項針對代償期丙型肝炎肝硬化患者的相關研究[34]提示,SSM及MELD評分為各種慢性肝病患者發生失代償事件的獨立預測因素。

NSBB治療是肝硬化食管胃靜脈曲張高出血風險患者初級預防的首選方案,對NSBB的血流動力學應答通過測量HVPG來評估。2020年Marasco等[39]學者采用脾臟硬度評估食管胃靜脈曲張高出血風險患者對NSBB治療應答情況,結果顯示,肝臟硬度測量與HVPG的變化沒有相關性。與HVPG相似,SSM降低≥10%能夠評估血流動力學反應,提示SSM可能是一種可靠的非侵入性檢測方法,用于評估NSBB治療肝硬化食管胃靜脈曲張高出血風險患者的血流動力學應答情況[40]。在測量脾臟硬度和肝臟硬度時,應明確區分未經內鏡治療的患者和接受內鏡治療的患者,考慮降低PVP的藥物治療和內鏡治療是否會影響肝臟硬度和SSM,在排除影響PVP的因素后,發現SSM與肝臟硬度測量有關,并且對于高出血風險食管胃靜脈曲張具有較高的預測價值。同時應將經內鏡止血治療的病例與未經內鏡止血治療的病例進行比較,以進一步研究SSM預測食管胃靜脈曲張和食管胃靜脈曲張出血的準確性。此外,還應進一步研究,以確定內鏡止血治療是否對SSM的測量值有影響。

3.3 脾臟硬度應用于經頸靜脈肝內門體分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)患者結局監測 脾臟硬度能夠反映門靜脈高壓狀況,與HVPG的價值相同。SSM與TIPS后HVPG降低有關,Buechter等[22]研究中TIPS后,HVPG明顯下降(P<0.000 1),脾臟硬度明顯下降(P<0.05)。SSM與TIPS術后HVPG的降低呈正相關(r2=0.723 8,P<0.001),而肝臟硬度測量沒有顯示出相關性[16]。在一項對10例患者的研究[41]中,通過磁共振彈性成像測量了TIPS前后的脾臟硬度,發現術后其值顯著下降,并與HVPG下降呈線性相關(r2=0.659,P=0.013)。研究[42]發現:肝靜脈楔壓(wedged hepatic venous pressure,WHVP)與 PVP基本符合率(相差5 mmHg以內)只有40.2%;HVPG與門靜脈壓力梯度(portal pressure gradient,PPG)基本符合率(相差5 mmHg以內)只有30.3%。肝靜脈側支嚴重影響和低估了WHVP和HVPG,發現率只有20.9%,這不能完全解釋WHVP和HVPG低的所有病例。此外,WHVP高于PVP和HVPG高于 PPG的患者產生的原因還不清楚。由此,HVPG與 PPG總體相關性差,大部分患者的 HVPG不能準確代表PPG,并且前者低于后者。SSM與PPG的相關性有待進一步研究。

在一項縱向研究中,Colecchia等[34]報道,使用TE測量的SSM是臨床失代償的準確預測因子,其準確度與代償期肝硬化患者的HVPG相當。高SSM值預示著失代償和死亡的高風險,因為聲輻射力脈沖成像每增加一個SSM單位,這些結果的風險就會增加14.5倍。聲輻射力脈沖成像測量的SSM為預測肝硬化患者的肝功能失代償風險和死亡提供了良好的診斷性能。SSM在不同門靜脈高壓嚴重程度中的總體表現優于肝臟硬度測量,SSM測量可能有助于臨床醫生確定更好的策略,以預防肝臟相關并發癥和死亡[43]。

4 總結與展望

綜上所述,SSM可作為肝硬化患者門靜脈高壓食管胃靜脈曲張高出血風險的快速、便捷、有效的非侵入性標志物。SSM對于評估治療和干預療法的臨床應答具有重要意義。目前關于SSM的研究大部分來自于國外研究,國內研究少,因此需要更多、更全面的臨床研究來驗證FibroScan?630專用脾臟硬度的診斷性能,并將其與其他生物標志物進行比較,如HVPG、肝臟硬度測量值、血液檢測指標,并結合肝臟硬度測值和血小板計數、Baveno Ⅵ標準驗證SSM診斷門靜脈高壓的界值、敏感度、特異度。未來需要在代償期或失代償期肝硬化患者中進行設計良好的前瞻性研究來評估SSM在檢測臨床上有意義的食管胃靜脈曲張、HVPG方面的診斷準確性。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：劉積慶負責相關文獻資料的收集和分析,論文初稿的寫作;孟繁坤、丁惠國、 李建軍、 黃群參與收集數據及修改論文;張晶、祖紅梅負責擬定寫作思路,指導撰寫文章并最后定稿。