鼻咽癌患者放療期間放射性口腔黏膜炎的影響因素研究

葉彩仙，吳怡，賈燕，謝淑萍，應麗

浙江省腫瘤醫院頭頸放療科，浙江杭州 310022

鼻咽癌是頭頸部常見惡性腫瘤之一，發病率居頭頸部惡性腫瘤的首位，放射治療是其主要治療手段之一[1-2]。但放射治療在有效殺滅腫瘤細胞的同時，常導致多種臨床并發癥。放射性口腔黏膜炎（radiation-induced oral mucositis，RIOM）是鼻咽癌放療患者最常見的并發癥之一，發生率高達80%[3-6]。RIOM 臨床表現為口腔黏膜紅斑、潰瘍、壞死及假膜等，常引起患者口腔疼痛，進食困難，甚至導致代謝紊亂、全身性感染，嚴重影響患者的生活質量和治療效果[6-7]；同時影響放化療計劃，增加平均住院天數及治療費用[4]。因此，有必要探討鼻咽癌患者發生RIOM 的相關危險因素，為臨床干預提供依據。本研究對465 例鼻咽癌放療患者進行縱向調查，分析RIOM 相關因素的動態變化，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2020 年8 月于浙江省腫瘤醫院行放射治療的465 例鼻咽癌患者為研究對象。納入標準：①年齡≥18 歲；②經病理學證實為鼻咽癌原發惡性腫瘤，首次接受放射治療；③接受累積放射劑量43.7～54.3Gy，共32 次；④意識清醒且具備基本的中文交流能力。排除標準：①合并其他部位原發惡性腫瘤者；②獲得性免疫缺陷綜合征和人類免疫缺陷病毒感染患者、系統性紅斑狼瘡等其他自身免疫性疾病及重要器官系統病變者；③放療前有重度口腔潰瘍或口腔感染者；④合并嚴重的肝腎疾病者。本研究經浙江省腫瘤醫院倫理委員會審核批準[倫理審批號：IRB-2018-200 號（科）]。所有患者均自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

患者采用調強放療或螺旋體層放療，總照射劑量43.7～54.3Gy，每天1 次，每周5 次，共32 次。采用連續定點采樣的方法，由經過統一培訓的護士在患者放療10 次、20 次及放療結束時進行資料收集，所有護士具備護師以上職稱。

1.3 觀察指標

①一般資料：包括人口學資料（年齡、性別、婚姻狀況、學歷、吸煙史、口腔疾病史等）和疾病相關信息（診斷、病理類型、是否有誘導化療、是否有同步化療、放療方式、TNM 分期等）。研究小組自行設計調查表并經護理專家審核，用于患者入組后一般資料收集。②RIOM 發生情況及嚴重程度：采用美國腫瘤放射治療協作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）口腔黏膜炎分級標準對患者放療期間口腔黏膜炎情況進行評估并記錄。RTOG口腔黏膜炎分級標準：0 級，無；Ⅰ級，充血，可有輕度疼痛，無需鎮痛藥，不影響進食；Ⅱ級，片狀黏膜炎，或有炎癥分泌物，或有中度疼痛，需服用鎮痛藥，進半流質飲食；Ⅲ級，融合的纖維性黏膜炎，可伴重度疼痛，需給予麻醉藥，只能進流食；Ⅳ級，潰瘍，出血，伴有壞死，疼痛劇烈，無法進食。0～Ⅰ級為輕度，納入對照組；Ⅱ～Ⅳ級為重度，納入試驗組。

1.4 統計學方法

應用SPSS 18.0 軟件對數據進行統計分析。計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗；采用單因素分析探討鼻咽癌患者放療期間發生RIOM 的影響因素。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 鼻咽癌患者放療期間RIOM 的發生情況

鼻咽癌患者放療期間RIOM 的發生率隨放射劑量的增加逐漸升高，至放療結束時，所有患者均出現不同程度的RIOM，發生率100%。RIOM 的嚴重程度也隨放射劑量的增加逐漸加重，至放療結束時，重度RIOM 的發生率為52.5%，見表1。

表1 鼻咽癌患者放療期間RIOM 的發生率及嚴重程度

2.2 鼻咽癌患者放療期間發生RIOM 的單因素分析

單因素分析顯示，放療10 次時，試驗組患者年齡≥60 歲、無口服營養支持及患者參與的主觀全面評定（patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）評分為重度的占比均顯著高于對照組（P＜0.05）；放療20 次時，試驗組患者年齡≥60 歲、TNM 分期3～4 期、有吸煙史、誘導化療、同步化療、無白細胞介素-11（interleukin-11，IL-11）治療、無抗生素治療、無口服營養支持的占比均顯著高于對照組（P＜0.05）；放療結束時，試驗組患者年齡≥60 歲、TNM 分期3～4 期、有吸煙史、誘導化療、無IL-11 治療、無抗生素治療、營養風險篩查2002（nutritional risk screening 2002，NRS2002）評分≥3分、PG-SGA 評分為重度的占比均顯著高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 鼻咽癌患者放療期間發生RIOM 的單因素分析[n（%）]

3 結論

本研究結果顯示，鼻咽癌患者放療期間RIOM發生率及嚴重程度均隨著放射劑量的增加而增加，至放療結束時，100%的患者發生不同程度的RIOM，與Luitel 等[8]研究結果一致。由此可知，臨床上鼻咽癌放療患者均受到不同程度RIOM 的困擾，如何有效預防和延緩RIOM 的發生，減輕RIOM 的嚴重程度，是亟待醫護人員解決的問題。本研究提示，放療10 次前是RIOM 的快速上升期，此期間若能及時采取針對性干預措施，對預防和延緩RIOM 發生具有積極作用。而放療10 次之后，特別是10～20 次，RIOM 的發生率已處于高值，此時醫護工作的重點需從預防為主轉變為防治結合，須著重致力于RIOM的癥狀管理，預防其向重度RIOM 發展。

本研究結果顯示，鼻咽癌患者RIOM 的影響因素主要包括年齡、TNM 分期、吸煙史、化療、營養狀態等，這與Tao 等[9]研究結果相似。但放療期間RIOM 的危險因素略有差異，放療10 次時，RIOM的影響因素主要為患者年齡、口服營養支持及PG-SGA 評分，年齡大、PG-SGA 評分為重度營養不良的患者重度RIOM 發生率高，而接受口服營養支持的患者重度RIOM 發生率低；放療20 次及放療結束時，對RIOM 的影響因素相似，主要包括年齡、TNM 分期、吸煙史、誘導化療、營養狀況、IL-11和抗生素治療，接受口服營養支持、抗生素或IL-11治療的患者重度RIOM 發生率低于未接受相應治療的患者；患者的營養狀態作為RIOM 的影響因素，貫穿鼻咽癌患者整個放療過程，放療期間有營養風險、重度營養不良的患者RIOM 發生率高。提示臨床護理人員在落實鼻咽癌患者RIOM 防治措施時，應根據不同時期影響因素特點采取針對性措施及預見性干預。

覃莉[10]研究發現老年鼻咽癌患者治療過程中3～4 級不良反應發生率高于年輕患者，其口腔黏膜炎的發生率分別為54.7%和37.2%，與本研究結果一致。老年患者身體功能衰退，且常伴有糖尿病、高血壓、營養不良等慢性疾病，使其對放療的耐受性降低，不良反應發生率較高[11]。研究顯示，3～4 期患者的RIOM 發生率高于1～2 期患者[9,12]，可能是3～4 期患者往往伴有淋巴結侵犯，治療時放射劑量較大，從而加快和加重RIOM 的發生。本研究結果顯示，誘導化療是鼻咽癌患者發生RIOM 的影響因素，誘導化療患者重度RIOM 發生率高于無誘導化療患者，這與徐芳等[13]研究結果一致。誘導化療聯合同步放化療是目前鼻咽癌的主要治療手段之一，常用的化療藥物有紫杉醇類、鉑類、氟尿嘧啶類等。化療藥物多具有細胞毒性，一方面可直接抑制核糖核酸的合成，導致口腔黏膜上皮細胞增殖障礙；另一方面，抗腫瘤藥物可導致骨髓抑制，中性粒細胞及淋巴細胞減少，患者自身免疫力下降，潰瘍不易愈合，甚至繼發感染[14]。據報道，抗腫瘤藥物引起的口腔黏膜炎發生率為76%[15]。

本研究結果顯示，有吸煙史的患者重度RIOM發生率高，與既往研究結果一致[16-17]。煙草中的主要成分尼古丁、酚類、有機酸等可直接刺激口腔黏膜，導致口腔黏膜損傷。鞏亞軍等[18]研究發現尼古丁能夠通過促進M2 型巨噬細胞極化，進而上調炎癥因子的表達和翻譯，加重炎癥反應。此外，尼古丁還可收縮末梢血管，促進血小板聚集，導致局部血液循環不暢，損傷口腔黏膜[19]。研究表明，吸煙者唾液中的表皮生長因子水平顯著低于非吸煙者，表皮生長因子與傷口愈合及損傷修復密切相關。提示對有吸煙史的患者，除戒煙外，還可通過含服康復新液、復方維生素B12溶液等促進表皮修復的藥物及時進行癥狀管理，促進黏膜愈合，避免RIOM 惡化。

本研究顯示，營養狀態是RIOM 的影響因素，營養狀態欠佳（NRS2002≥3 分、重度營養不良）的患者RIOM 發生率高，而口服營養支持是RIOM 的保護因素，接受口服營養支持的患者RIOM 發生率較低。頭頸部腫瘤放療患者由于口腔黏膜炎、味覺改變、吞咽障礙等導致患者進食減少、體質量下降，營養不良發生率升高。據報道，鼻咽癌患者放療結束時營養不良發生率高達73%，其中重度營養不良發生率達66%，因營養不良導致的2 級以上并發癥發生率高達41%，而營養不良又可導致感染和愈合障礙，進一步加重口腔黏膜炎[20-21]。早期營養干預能有效降低RIOM 發生率[22]。Wei 等[23]研究發現，放療開始時即給予腸內營養干預可有效降低重度RIOM 的發生率。

本研究結果顯示，在鼻咽癌患者放療期間，采用重組人IL-11霧化吸入的患者重度RIOM 發生率低于未使用患者。重組人IL-11 是一種促血小板生長因子，具有縮短細胞周期、促進巨核細胞和血小板生成、調節上皮細胞生長等生物學特性；同時，重組人IL-11 是一種多效的細胞因子，可抑制炎癥反應、自身免疫，保護口腔黏膜，采取重組人IL-11 霧化能阻止RIOM 的持續惡化，緩解疼痛[24]。蔣潔等[25]研究顯示放療期間使用IL-11 聯合康復新液可明顯降低放射性口腔黏膜損害，減輕口腔疼痛，值得臨床推廣。本研究至放療結束，使用抗生素的患者重度RIOM 發生率為19.7%，未使用抗生素患者重度RIOM 發生率為80.3%，研究結果與徐芳等[13]一致。早期的炎癥反應是引起RIOM 的影響因素之一，而放射治療可促進炎癥因子表達，啟動炎癥反應，造成疼痛及黏膜損傷；同時，由于口腔黏膜損傷，上皮屏障功能受損，可繼發感染加重RIOM。抗生素可有效抑制炎癥反應，減輕口腔黏膜炎癥狀[26]。早期應用，可在口腔黏膜出現破損前殺死口腔內細菌，避免繼發感染，在一定程度上降低重度RIOM 的發生，減輕患者痛苦[17]。

綜上，鼻咽癌放療患者均受到不同程度RIOM的困擾，盡管RIOM 的發生、發展與放射劑量的累積直接相關，但可通過對其他影響因素的控制，預防、延緩RIOM 的發生，防止其向重度RIOM 發展，減輕患者痛苦，改善患者的生活質量。