低分子肝素聯(lián)合通竅化栓湯治療特魯索綜合征伴急性腦梗死三例報(bào)道

楊燕，吳遠(yuǎn)華，蔡靜，曹麗平

特魯索綜合征是一種副腫瘤綜合征，主要表現(xiàn)為惡性腫瘤相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病［1］，其最常見的并發(fā)癥為動(dòng)脈栓塞腦梗死［2-3］。研究指出，低分子肝素是治療特魯索綜合征的常用藥物［4］，其治療時(shí)間至少為3～6個(gè)月［5］，盡管進(jìn)行了抗凝治療，但大多數(shù)患者亞急性期D-二聚體水平仍然升高，且長(zhǎng)時(shí)間使用抗凝劑導(dǎo)致患者出血風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加，甚至并發(fā)腦出血［6］。因此，尋找一種能穩(wěn)定治療特魯索綜合征伴急性腦梗死的方法具有重要現(xiàn)實(shí)意義。本文報(bào)道3例采用低分子肝素聯(lián)合通竅化栓湯治療的特魯索綜合征伴急性腦梗死患者的診療過(guò)程，以期為臨床醫(yī)生治療特魯索綜合征伴急性腦梗死提供一定經(jīng)驗(yàn)、借鑒。

1 病例簡(jiǎn)介

患者1，女，81歲，主因“右側(cè)肢體無(wú)力4月余，加重10 d余”于2022-05-06收住貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。癥見：右側(cè)肢體無(wú)力，右上肢上舉困難，右手不能持物，右下肢需攙扶站立，言語(yǔ)謇澀難懂，找詞困難，反應(yīng)遲鈍，無(wú)心悸、胸悶，無(wú)頭暈頭痛、耳鳴，無(wú)意識(shí)障礙及暈厥等不適，精神萎軟，納眠尚可，二便調(diào)，舌紫暗，苔白膩，脈弦滑。既往史：口腔鱗癌伴右頜下及縱隔淋巴結(jié)、雙肺、肝臟、椎骨轉(zhuǎn)移，高血壓，2型糖尿病，膽道梗阻支架置入術(shù)，余無(wú)特殊。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，心、肺、腹檢查無(wú)異常。專科查體：意識(shí)清楚，無(wú)幻覺，理解力下降，部分運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)，雙側(cè)瞳孔等圓等大3 mm，右側(cè)鼻唇溝稍變淺，右側(cè)口角下垂，雙耳聽力粗測(cè)下降，伸舌右偏，余顱神經(jīng)（-），四肢肌張力正常，左上肢肌力4級(jí)，左下肢肌力4+級(jí)，右上肢近端肌力3級(jí)、遠(yuǎn)端肌力2級(jí)，右下肢近端肌力4級(jí)、遠(yuǎn)端肌力4級(jí)，感覺檢查不合作，雙下肢腱反射（+），右側(cè)羅索里莫征、巴彬斯基征（+），腦膜刺激征（-）。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分8分。輔助檢查：入院時(shí)顱腦DWI檢查提示左側(cè)放射冠、基底核區(qū)、顳葉、枕葉有梗死病灶，見圖1A；顱腦MRA檢查提示雙側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段、M2段狹窄，見圖1B。入院時(shí)D-二聚體10.31 mg/L（參考范圍＜0.55 mg/L），糖鏈抗原19-9 673 U/ml（參考范圍≤30 U/ml），糖鏈抗原72-4 44.8 U/ml（參考范圍＜6.9 U/ml）。結(jié)合患者癥狀、體征、輔助檢查結(jié)果，西醫(yī)診斷為特魯索綜合征伴急性腦梗死，中醫(yī)診斷為中風(fēng)-中經(jīng)絡(luò)，辨證為“瘀血阻滯夾痰濕”，給予低分子肝素皮下注射聯(lián)合通竅化栓湯加減治療，具體方劑：大血藤30 g、見血飛15 g、金毛狗脊15 g、血三七10 g、水蛭10 g、石菖蒲12 g、天麻15 g、黃芪30 g、半夏15 g、膽南星15 g、陳皮12 g，水煎取200 ml藥液，分3次服用，1劑/d。治療20 d后復(fù)查D-二聚體為2.19 mg/L，繼續(xù)采用上述治療方案。

圖1 患者1顱腦DWI+MRA檢查結(jié)果Figure 1 Brain DWI+MRA examination results of case 1

2022-05-27，患者右側(cè)肢體無(wú)力改善，右上肢上舉可，持物困難，獨(dú)立步行穩(wěn)，吐字較前清晰，找詞稍困難，反應(yīng)正常，納眠可，二便調(diào)，舌暗，苔白膩，脈弦滑。專科查體：意識(shí)清楚，無(wú)幻覺，理解力正常、部分運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)改善，雙側(cè)瞳孔等圓等大3 mm，右側(cè)鼻唇溝無(wú)明顯變淺，右側(cè)口角稍下垂，雙耳聽力粗測(cè)下降，伸舌稍右偏，余顱神經(jīng)（-），四肢肌張力正常，左上肢肌力5級(jí)，左下肢肌力4+級(jí)，右上肢近端肌力4+級(jí)、遠(yuǎn)端肌力3級(jí)，右下肢近端肌力5級(jí)、遠(yuǎn)端肌力4+級(jí)，感覺檢查對(duì)稱正常，雙下肢腱反射（+），右側(cè)羅索里莫征、巴彬斯基征（+），腦膜刺激征（-）。NIHSS評(píng)分4分。患者出院，囑其出院后口服利伐沙班，定期于門診調(diào)整中藥方。出院后4個(gè)月患者出現(xiàn)牙齦出血，停用利伐沙班，僅給予通竅化栓湯加減治療，未見其他出血情況。

患者2，女，65歲，主因“確診卵巢癌2年余，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移6月余”于2021-09-07收住貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，癥見：輪椅推入，意識(shí)清楚，精神疲軟，腹脹，肢軟無(wú)力，不能站立，偶有心悸，無(wú)胸悶及呼吸困難，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)腹痛、腹瀉，納可，睡眠欠佳，感尿痛、尿急，大便調(diào)，舌淡紅，苔薄白，脈細(xì)澀。既往病史：高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病。曾在其他醫(yī)院輸注去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞6 U，否認(rèn)有輸血反應(yīng)，余無(wú)特殊。查體：輕度貧血貌，心、肺正常，視診腹部膨隆，全腹深壓痛，可捫及多個(gè)不規(guī)則包塊，質(zhì)韌，活動(dòng)度差，移動(dòng)性濁音（-）。神經(jīng)系統(tǒng)查體：右側(cè)鼻唇溝、額紋變淺，伸舌稍右偏，余顱神經(jīng)（-），四肢肌張力正常，左側(cè)肢體肌力4級(jí)，右側(cè)肢體肌力5級(jí)，雙下肢無(wú)水腫。NIHSS評(píng)分6分。入院時(shí)查D-二聚體9.56 mg/L，纖維蛋白原6 g/L（參考范圍2～4 g/L），糖鏈抗原CA125 883 U/ml（參考范圍0～35 U/ml）。顱腦DWI檢查提示右側(cè)頂葉、半卵圓中心存在梗死病灶，見圖2。故請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科進(jìn)行會(huì)診，結(jié)合患者癥狀、體征、輔助檢查結(jié)果，西醫(yī)診斷為特魯索綜合征伴急性腦梗死，中醫(yī)診斷為積聚，結(jié)合患者癥狀、舌脈象辨證為“氣虛血瘀”，給予低分子肝素皮下注射聯(lián)合通竅化栓湯加減治療，具體方劑：大血藤30 g、見血飛15 g、金毛狗脊15 g、血三七10 g、水蛭10 g、石菖蒲12 g、天麻15 g、黃芪30 g、白術(shù)12 g、（炙）甘草6 g，水煎取200 ml藥液，分3次服用，1劑/d。治療6 d后復(fù)查D-二聚體3.68 mg/L，纖維蛋白原4.563 g/L，繼續(xù)采用上述治療方案。

圖2 患者2顱腦DWI檢查結(jié)果Figure 2 Brain DWI examination results of case 2

2021-09-18，患者意識(shí)清楚，精神尚可，腹脹、肢軟無(wú)力較前好轉(zhuǎn)，可自由活動(dòng)，右側(cè)鼻唇溝、額紋無(wú)明顯變化，納可，睡眠改善，稍感尿痛、尿急，大便調(diào)，舌紅，苔薄白，脈細(xì)澀。查體：輕度貧血貌，心、肺正常，視診腹部膨隆，全腹深壓痛，可捫及多個(gè)不規(guī)則包塊，質(zhì)韌，活動(dòng)度差，移動(dòng)性濁音（-）。神經(jīng)系統(tǒng)查體：右側(cè)鼻唇溝、額紋變淺，伸舌稍右偏，余顱神經(jīng)（-），左側(cè)肢體肌力4+級(jí)，右側(cè)肢體肌力5級(jí)，四肢肌張力正常，雙下肢無(wú)水腫。NIHSS評(píng)分3分。患者出院，囑其出院后口服利伐沙班，定期在門診調(diào)整中藥方，出院后1月余復(fù)查D-二聚體1.80 mg/L，6個(gè)月后患者出現(xiàn)大便變黑，停用利伐沙班，僅給予通竅化栓湯加減治療，之后未出現(xiàn)出血癥狀。

患者3，男，71歲，因“頭痛伴視物模糊21 h余”于2022-05-04收住貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，癥見：頭暈、頭痛，頭暈呈昏沉感，頭痛呈脹痛，伴視物模糊，無(wú)意識(shí)障礙及一過(guò)性黑蒙，無(wú)言語(yǔ)不利，無(wú)吞咽困難、飲水嗆咳，無(wú)二便失禁，精神尚可，納眠可，二便調(diào)，舌暗紫，苔白，脈弦。2 d前于其他醫(yī)院診斷為“膽管癌”。患者既往有吸煙史、飲酒史，余無(wú)特殊。體格檢查：生命體征平穩(wěn)，心、肺、腹正常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清語(yǔ)利，高級(jí)認(rèn)知功能正常，查體合作，雙眼視力粗測(cè)稍下降，雙側(cè)視野向右側(cè)偏盲，余顱神經(jīng)（-），四肢肌力及肌張力正常，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)完成可，痛觸覺對(duì)稱存在，生理征存在，病理征未引出，腦膜刺激征（-）。NIHSS評(píng)分1分。入院查D-二聚體9.84 mg/L，癌胚抗原 6 μg/L（參考范圍2～4 μg/L）。顱腦DWI檢查提示左側(cè)顳葉、雙側(cè)枕葉有梗死病灶，見圖3A；顱腦CTA檢查顯示左側(cè)大腦中動(dòng)脈遠(yuǎn)側(cè)分支減少，見圖3B，考慮為大腦中動(dòng)脈M4段閉塞，左側(cè)椎動(dòng)脈纖細(xì)，考慮為發(fā)育不良。胸部CT檢查提示肝臟多發(fā)低密度影，轉(zhuǎn)移瘤待查。西醫(yī)診斷為特魯索綜合征伴急性腦梗死，中醫(yī)診斷為中風(fēng)-中經(jīng)絡(luò)，辨證為“氣滯血瘀”，給予低分子肝素皮下注射聯(lián)合通竅化栓湯加減治療（去天麻加陳皮、當(dāng)歸），具體方劑：大血藤30 g、見血飛15 g、金毛狗脊15 g、血三七10 g、水蛭10 g、石菖蒲12 g、天麻15 g、黃芪30 g、陳皮15 g、當(dāng)歸15 g，水煎取200 ml藥液，分3次服用，1劑/d。因患者不愿意靜脈抽血，故未復(fù)查D-二聚體，繼續(xù)采用上述治療方案。

圖3 患者3顱腦DWI+CTA檢查結(jié)果Figure 3 Brain DWI+CTA examination results of case 3

2022-05-15，患者無(wú)明顯頭暈、頭痛，無(wú)昏沉感，無(wú)視物模糊，精神尚可，納眠可，二便調(diào)，舌暗，苔白，脈弦。專科查體：神清語(yǔ)利，高級(jí)認(rèn)知功能正常，查體合作，雙眼視力粗測(cè)稍下降，雙側(cè)視野無(wú)明顯偏盲，余顱神經(jīng)（-），四肢肌力及肌張力正常，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)完成可，痛觸覺對(duì)稱存在，生理征存在，病理征未引出，腦膜刺激征（-）。NIHSS評(píng)分0分。患者出院，囑其出院后口服利伐沙班，定期于門診調(diào)整中藥方。治療4個(gè)月后患者出現(xiàn)牙齦出血，停用利伐沙班，僅給予通竅化栓湯加減治療，未見其他出血情況。

2 討論

1865年Trousseau首先報(bào)道了血栓栓塞事件與癌癥之間的關(guān)系，其特征是惡性腫瘤導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)，血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加，之后人們將癌癥患者并發(fā)各種血栓栓塞事件稱為特魯索綜合征。目前，特魯索綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能包括纖維蛋白沉積、腫瘤缺氧、腫瘤誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)等［7］；抗凝治療是預(yù)防特魯索綜合征患者發(fā)生血栓栓塞事件的主要方法［2］，但其治療效果不清楚［8］、抗栓效果有限［9］。既往研究表明，癌癥患者一旦發(fā)生卒中，其總體預(yù)后很差，中位生存期僅為4.5個(gè)月［9］。

特魯索綜合征所致的血液高凝狀態(tài)屬于中醫(yī)學(xué)“血瘀”范疇。《諸病源候論》提到，“血之在身，隨氣而行，常無(wú)停積”和“氣為血帥”均表明血隨氣行，當(dāng)氣機(jī)阻滯則致血行不暢，因而易致血瘀狀態(tài)。《醫(yī)林改錯(cuò)》中有云：“元?dú)饧忍摚夭荒苓_(dá)于血管，血虛無(wú)氣，必停留而瘀。”表明氣虛不能推動(dòng)血液在脈道運(yùn)行，則成瘀。唐容川《血證論》中有云：“吐衄便漏，其血無(wú)不離經(jīng)，蓋血初離經(jīng)，清血也、鮮血也。然既是離經(jīng)之血，雖清血鮮血，亦是瘀血。”概括了出現(xiàn)離經(jīng)之血亦可致瘀血。綜上，血瘀的形成是氣滯血阻、氣虛血停、離經(jīng)之血所致。腦梗死在中醫(yī)學(xué)中屬“中風(fēng)”范疇，中風(fēng)病因病機(jī)多樣，主要包括以下三點(diǎn)：（1）一是情志所傷，血行于上，氣血逆亂，直沖犯腦，血瘀腦竅而中風(fēng)，正如《素問》中言：“大怒則形氣絕，而血菀于上，使人薄厥。”（2）二如李東垣所說(shuō)“正氣自虛”，即氣虛致血瘀或陰虛難以制陽(yáng)，風(fēng)陽(yáng)內(nèi)動(dòng)，易為中風(fēng)。（3）三是飲食不節(jié)，損傷脾胃，釀生痰濕，痰濕與瘀相夾，腦絡(luò)瘀阻而中風(fēng)，如《黃帝內(nèi)經(jīng)》所言：“仆擊、偏枯……肥貴人，則膏梁之疾也。”總之，中風(fēng)無(wú)外乎風(fēng)、火、痰、瘀、虛五端，其中血瘀貫穿始終。因此，當(dāng)體內(nèi)血瘀停滯時(shí)，易致中風(fēng)。

《血證論·瘀血》提到“故凡血證，總以祛瘀為要”，“舊血不去，則新血斷然不生，瘀血之去，則新血日生”。《先醒齋醫(yī)學(xué)廣筆記》中對(duì)于出血所致瘀血，提出了“無(wú)論清凝鮮黑，總以祛瘀為先”的觀點(diǎn)。由此可見，祛瘀為治療血瘀之基本。對(duì)于中風(fēng)，李中梓在《醫(yī)宗必讀》中說(shuō)：“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅。”建議采用活血化瘀治療風(fēng)證，如血液運(yùn)行正常，則風(fēng)證自然好轉(zhuǎn)［10］。《素問》中提出中風(fēng)的病機(jī)為“血菀于上”，無(wú)論何種病因、何種病理改變，“血菀于上”為中風(fēng)的統(tǒng)一病機(jī)，故重視中風(fēng)治血理論，以活血化瘀法為基礎(chǔ)治療，效果明顯。

活血化瘀為治療血瘀致中風(fēng)之關(guān)鍵，其方可選通竅化栓湯加減，該方具有活血化瘀、散血消癥的功效，方中大血藤具有活血化瘀的功效，見血飛為“四大血藥”之一，具有活血舒筋、鎮(zhèn)痛的功效，二藥為君藥，合用能消散瘀血、通經(jīng)活絡(luò)；水蛭具有逐瘀通經(jīng)的功效，血三七可活血散瘀，二藥為臣藥，合用具有破積消瘀的功效；石菖蒲、金毛狗脊和天麻同為佐藥，其中石菖蒲可行氣化痰、開閉竅之氣，金毛狗脊可舒筋祛風(fēng)，天麻具有息風(fēng)止痙、平肝定驚的功效；正虛而生癥瘕、積聚，病久亦可致虛，而使藥黃芪可扶助正氣，助機(jī)體驅(qū)邪外出。通竅化栓湯全方標(biāo)本兼顧，共奏活血消癥的功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血三七可減輕血液聚、凝狀態(tài)，抗血小板聚集，進(jìn)而發(fā)揮抗血栓的作用［11］。研究表明，血三七水煎液可有效降低全血黏度、全血還原黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)［12］，此外其還具有抗腫瘤作用［13］。水蛭含有水蛭素，水蛭素具有直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抗凝和抗血小板聚集等作用，其可減輕血液高凝狀態(tài)，且不會(huì)發(fā)生血小板減少癥［14-15］。大血藤具有抗腫瘤［16］、舒張血管的作用［17］，其可拮抗微循環(huán)灌注量下降，減輕神經(jīng)功能缺損程度，降低腦梗死面積百分比［18］。石菖蒲具有抗腫瘤、保護(hù)心血管的作用，此外其還可以減輕認(rèn)知障礙［19］。黃芪在抗腫瘤、保護(hù)腦血管方面具有明顯效果［20］。

本文3例患者辨證論治，均選擇常規(guī)抗凝治療聯(lián)合通竅化栓湯加減治療，治療后患者癥狀均有所好轉(zhuǎn)，查D-二聚體水平均較入院時(shí)下降，NIHSS評(píng)分亦較入院時(shí)降低；出院后患者出現(xiàn)牙齦出血、黑便等出血癥狀，考慮與使用抗凝劑有關(guān)，故停用抗凝劑，繼續(xù)使用通竅化栓湯加減治療。隨訪至今，3例患者均未出現(xiàn)出血癥狀，亦未再發(fā)腦梗死或其他血栓栓塞事件，病情相對(duì)平穩(wěn)，故推測(cè)通竅化栓湯可預(yù)防特魯索綜合征患者再發(fā)血栓形成。

綜上，當(dāng)惡性腫瘤患者D-二聚體升高并伴有急性腦梗死時(shí)，應(yīng)考慮特魯索綜合征的可能，早期使用常規(guī)抗凝劑聯(lián)合通竅化栓湯加減治療能有效降低患者D-二聚體水平，減輕其神經(jīng)功能損傷程度，且血栓栓塞事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，患者預(yù)后良好。但本研究?jī)H為病例報(bào)告，樣本量較小，故低分子肝素聯(lián)合通竅化栓湯治療特魯索綜合征伴急性腦梗死的具體效果仍有待大樣本量研究進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：曹麗平進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；吳遠(yuǎn)華、蔡靜進(jìn)行文章的可行性分析；楊燕進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理，負(fù)責(zé)撰寫、修訂論文。

本文無(wú)利益沖突。