胰島素抵抗與心房顫動

牛毅菲，賀宇，黃瓊，袁義強

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是目前臨床上最常見的心律失常類型，近年隨著我國人口老齡化進程加劇，AF發(fā)病率不斷升高，其對人們生命健康的危害亦進一步加重［1］。因此，尋找有效的風險預測因子和干預措施是AF治療的重點。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是機體對胰島素作用的敏感性和反應性降低的病理狀態(tài)［2］，其主要表現(xiàn)為糖、脂、能量代謝異常。有動物實驗和臨床研究表明，IR可通過引起心肌組織氧化應激及炎癥反應等多種途徑而導致心房重構，從而參與AF的發(fā)生發(fā)展過程［3-5］。三酰甘油葡萄糖（triglyceride-glucose，TyG）指數(shù)作為評估IR的工具［6］，也可以預測AF的發(fā)病風險及預后。本文主要綜述了IR導致AF的機制、IR評估工具對AF的預測價值及治療IR對AF的影響，以期為AF的早期診斷、及時治療提供參考依據(jù)。

1 IR導致AF的機制

1.1 IR導致心房電重構 心房電重構指心房有效不應期（atrial effective refractory period，AERP）和動作電位時程（action potential duration，APD）進行性縮短、動作電位傳導速度減慢、局部阻滯和心房肌不應期離散度增加等，是AF發(fā)展和維持的重要因素［7］。研究表明，1型糖尿病大鼠模型伴有糖耐量受損，對胰島素反應減弱，心房肌細胞鈣離子調節(jié)功能受損，心房肌細胞APD明顯延長［8］。在糖尿病大鼠模型中，細胞瞬時外向鉀電流和L型鈣通道電流密度不一致，同時心房肌細胞多種離子通道編碼蛋白表達水平明顯降低，離子通道電流傳導減弱，進而加劇了心房電重構程度，增加了AF易感性［9］。IR可導致線粒體產(chǎn)生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）［10］，ROS又可直接作用于心房離子通道，尤其是細胞內鈣調節(jié)蛋白的氧化修飾，導致細胞內鈣超載及延遲后除極，進而引起心房電重構［3］。心臟自主神經(jīng)重構在AF啟動、維持和預后中起重要作用，其中迷走神經(jīng)興奮可延長心肌細胞有效不應期，增加不應期的離散度，提高心房肌細胞對AF的易感性；而交感神經(jīng)興奮可使心肌細胞自律性增加，心肌細胞觸發(fā)活動明顯增多，二者失衡可導致心房電重構［11］。IR可導致心臟自主神經(jīng)功能紊亂，進而加重心房電重構，增加AF發(fā)生概率［12］。

1.2 IR導致心房結構重構 心房結構重構是AF的中心環(huán)節(jié)，心房纖維化是其主要表現(xiàn)［13］。IR可通過增強氧化應激而使促纖維基因表達上調，成纖維細胞增殖，從而加重心房纖維化及增加AF發(fā)生率［14］。既往研究表明，二甲雙胍可通過減輕細胞內的氧化應激而防止細胞結構快速重構，進而降低糖尿病患者AF發(fā)生風險［4］。轉化生長因子β1（transforming growth factor beta 1，TGF-β1）是心房纖維化的主要通路之一［15］，IR大鼠模型心房TGF-β1表達升高，而吡格列酮作為胰島素增敏劑，可通過抑制TGF-β1表達而減輕心房纖維化，進而降低AF發(fā)生率［16］，提示IR通過引起心房結構重構而參與AF的發(fā)生。

研究表明，IR可導致機體多種炎性因子水平升高，如促炎因子TNF-α、IL-6及C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）等，進而引起心房肌組織被炎性細胞浸潤［17-18］，促進心房纖維化和心臟舒張功能障礙，加重心房重構，維持AF的持續(xù)性。研究表明，CRP水平與左心房內徑呈正相關，持續(xù)性AF患者CRP水平明顯高于陣發(fā)性AF患者［19］。而長期炎癥反應可進一步降低機體對胰島素的敏感性，加重IR；同時，IR可導致脂質代謝紊亂、內臟脂肪沉積和心外膜脂肪組織浸潤，引起異位病灶和異質性傳導，形成折返激動［20］，從而促進AF的發(fā)生。上述因素相互作用，可加重心房結構重構，進而促進AF的發(fā)生。

2 TyG指數(shù)

目前，診斷IR的“金標準”是正常血糖胰島素鉗夾試驗，由于其為侵入性試驗且價格昂貴，故未能廣泛用于臨床實踐［21］。目前，臨床上應用較廣泛的評估IR程度的工具是穩(wěn)態(tài)模型-胰島素抵抗（homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR）指數(shù)，但其對接受胰島素治療或胰島β細胞功能完全喪失的患者的評估價值有限［22］。2008年，SIMENTAL-MENDíA等［23］在健康人群的大型橫斷面研究中，首次提出TyG指數(shù)較HOMA-IR指數(shù)能更好地評估IR。隨后GUERRERO-ROMERO等［24］研究也證實，TyG指數(shù)是評估IR的最佳工具，與正常血糖胰島素鉗夾試驗相比，TyG指數(shù)診斷IR的靈敏度為96.5%、特異度為85.0%。同時，根據(jù)空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）和三酰甘油（triglyceride，TG）計算的TyG指數(shù)計算方便，可重復檢測。

3 IR評估工具對AF的預測價值

研究證實，IR是AF的獨立危險因素［25］，IR患者易出現(xiàn)多種代謝紊亂，如高血糖、血脂異常和高血壓等，而代謝紊亂與AF的發(fā)生相關［26］。SHIGEMATSU等［27］研究結果顯示，伴有AF的非糖尿病肥厚型心肌病患者中IR占比明顯高于伴有竇性心律的非糖尿病肥厚型心肌病患者，提示IR可能是介導AF發(fā)生的潛在機制。LEE等［28］通過對8 175名社區(qū)人群隨訪發(fā)現(xiàn)，HOMA-IR指數(shù)≥1.4的人群AF發(fā)生率較HOMAIR指數(shù)＜1.4的人群增加了約60%，且調整肥胖、高血壓、血管疾病、心力衰竭等混雜因素后，HOMA-IR指數(shù)≥1.4的人群AF發(fā)生率仍明顯高于HOMA-IR指數(shù)＜1.4的人群。2016年，SáNCHEZ-í?IGO等［29］首次提出，TyG指數(shù)對心血管疾病具有一定診斷價值〔AUC=0.708，95%CI（0.68，0.73），P=0.014〕。之后有研究表明，TyG指數(shù)對冠心病、高血壓、心力衰竭的發(fā)生和預后具有一定預測價值［30-34］。SHI等［35］進行的橫斷面研究結果顯示，TyG指數(shù)與糖尿病患者發(fā)生AF有關，而將TyG指數(shù)引入常見的心血管疾病危險因素中，可提高AF的檢出率。上述研究提示，TyG指數(shù)在預測AF發(fā)生風險方面具有潛在的應用價值。

《2020歐洲心臟病協(xié)會（ESC）心房顫動診斷與管理指南》推薦，導管消融治療是陣發(fā)性AF和持續(xù)性AF的一線治療方案［36］。但導管消融治療術后AF復發(fā)率高達20%～50%［37］，故尋找并干預影響AF患者維持竇性心律的危險因素至關重要。日本一項研究納入了114例行肺靜脈隔離術（pulmonary vein isolation，PVI）的陣發(fā)性AF患者，術后對其隨訪（357±170）d，結果顯示，IR組患者AF復發(fā)率明顯高于非IR組，多元Cox回歸分析結果顯示，IR是陣發(fā)性AF患者PVI后復發(fā)的獨立影響因素（HR=1.287，P=0.004）［25］。TANG等［38］進行的一項回顧性研究表明，在非糖尿病患者中，TyG指數(shù)升高與射頻消融術后晚期AF復發(fā)獨立相關；此外，TyG指數(shù)與AF預后風險評分量表評分（如APPLE評分、DR-FLASH評分和CHA2DS2-VASc評分）呈正相關。同樣的，WANG等［39］的一項觀察性研究共納入232例非糖尿病AF患者，結果顯示，HOMA-IR指數(shù)高是非糖尿病AF患者射頻消融術后AF復發(fā)的獨立危險因素。上述研究提示，IR與射頻消融術后AF復發(fā)相關，IR評估工具對AF復發(fā)具有一定預測價值。

4 治療IR對AF的影響

IR作為2型糖尿病及代謝綜合征的病理生理學基礎［26］，與AF的發(fā)生發(fā)展及預后明顯相關，故消融治療前治療IR有望減少AF復發(fā)率。目前，IR常規(guī)治療方法主要有生活方式干預和藥物治療［40］。噻唑烷二酮類（thiazolidinedione，TZD）是目前最常用的胰島素增敏劑，其可以抑制單核細胞趨化蛋白1介導的炎性纖維化過程及線粒體和血清中的氧化應激反應，進而改善IR［41-43］。一項Meta分析結果顯示，在接受TZD治療的糖尿病患者中，新發(fā)AF及AF復發(fā)風險約降低30%［44］。由于TZD的不良反應為水鈉潴留和脂肪沉積［41］，可造成水腫、心臟容量負荷增加和體質量增加，故在AF合并心功能不全的患者中需謹慎使用TZD。胰高血糖素樣肽1受體激動劑（glucaon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RA）可促進脂肪細胞對葡萄糖的攝取，提高胰島素敏感性［45］。GASPARI等［46］研究表明，利拉魯肽（liraglutide，LIR）在多種病理狀態(tài)下均能減輕心肌間質纖維化；NAKAMURA等［47］研究表明，LIR能抑制犬AF模型的電生理變化，降低AF發(fā)生率。一項Meta分析結果顯示，與安慰劑相比，GLP-1RA可降低AF/心房撲動發(fā)生風險［48］。但目前尚無研究證實GLP-1RA對射頻消融術后AF復發(fā)有影響，而鑒于其對心房重構的抑制作用，或可成為AF治療領域的研究重點。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2抑制劑（sodium-dependent glucose transporter 2 inhibitors，SGLT2i）是目前關注度較高的新型口服降糖藥，其具有降糖外的心腎保護作用［49］。SGLT2i主要通過抑制腎臟近端小管鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2受體而降低腎糖閾，促進尿葡萄糖排泄，減少腎臟近端小管對葡萄糖和鈉的重吸收，從而達到降低血糖的目的，同時具有減輕體質量和降低血壓的作用［50］。此外，SGLT2i還可以通過改善IR而對AF發(fā)揮一定治療作用，其相關機制主要如下：（1）SGLT2i可能改善心房線粒體功能，減輕ROS導致的氧化應激，從而改善心肌結構、功能及減輕心肌纖維化程度，降低AF發(fā)生風險［51-52］。（2）SGLT2i通過抑制心肌細胞上的離子通道轉運功能而增加細胞對Ca2+和Na+的轉運，降低細胞內Ca2+水平，抑制AF致病因子如鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶2等，增加ATP合成，從而延緩心房重構［8］。（3）心外膜脂肪組織可分泌多種促炎物質，其厚度增加與左心房重構、AF發(fā)生和AF嚴重程度有關［20］。SGLT2i具有減輕體質量的作用，其可通過調節(jié)脂質代謝而改善IR，減輕心外膜脂肪組織堆積，進而達到減輕心房重構和減少AF發(fā)生的目的。

近年大量臨床研究證實，SGLT2i具有明確的心血管和腎臟獲益，尤其適用于合并心力衰竭或慢性腎臟病的糖尿病患者，且可以降低AF/心房撲動發(fā)生風險［53-56］。DECLARETIMI 58研究［53］的亞組分析結果顯示，達格列凈可有效降低2型糖尿病患者AF/心房撲動發(fā)生率。有兩項Meta分析結果顯示，SGLT2i可有效降低AF發(fā)生風險［54-55］。BUTT等［56］研究表明，SGLT2i可降低射血分數(shù)保留的心力衰竭合并AF患者的心血管事件發(fā)生率，且與AF分類無關。目前，SGLT2i已被我國臨床指南推薦作為治療心力衰竭的新四聯(lián)藥物之一［49］，隨著更多基礎及臨床證據(jù)的公布，SGLT2i有望成為治療AF及改善AF預后的另一方案。

5 小結

綜上，IR可通過增強炎癥和氧化應激、抑制細胞離子通道活性、增加心外膜脂肪堆積等途徑而導致心房重構，這與AF的發(fā)生發(fā)展及消融治療術后AF復發(fā)密切相關。IR評估工具TyG指數(shù)和HOMA-IR指數(shù)對AF發(fā)生及消融治療術后AF復發(fā)具有一定預測作用。而改善IR的藥物TZD和GLP-1RA對降低AF發(fā)生率及消融治療術后AF復發(fā)率具有積極作用。新型口服降糖藥SGLT2i可通過抗炎、抑制氧化應激反應、調節(jié)脂質代謝等途徑而改善IR，減少心房重構。對于非糖尿病AF患者，臨床醫(yī)生可通過TyG指數(shù)判斷IR情況以指導SGLT2i的應用，從而利于臨床醫(yī)生綜合管理AF患者。

作者貢獻：牛毅菲進行文章的構思與設計、文獻/資料收集，撰寫、修訂論文；黃瓊進行文章的可行性分析；賀宇進行文獻/資料收集；袁義強負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。