慢性阻塞性肺疾病急性加重期并發呼吸衰竭危險因素的Meta 分析

顧馨雨，於江泉，楊艷霞，龔浩，周羅晶

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以持續性呼吸道癥狀和氣流受限為特征的疾?。?］。COPD患者平均每年發生0.5～3.5次急性加重，且慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）常并發呼吸衰竭，是患者死亡的主要風險因素，因此預防AECOPD并發呼吸衰竭一直是臨床研究熱點［2］。目前已有多項研究報道了AECOPD并發呼吸衰竭的危險因素［3-5］，但現有研究結果并不一致，且存在納入樣本量少、危險因素指標不全面等缺陷，因此有必要進行系統、全面的歸納和總結。本研究采用Meta分析方法探討了AECOPD并發呼吸衰竭的危險因素，以期為預防AECOPD患者并發呼吸衰竭提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：（1）研究類型：病例對照研究和隊列研究；（2）研究對象為AECOPD患者，其中對照組為未并發呼吸衰竭的AECOPD患者，病例組為并發呼吸衰竭的AECOPD患者；（3）結局指標為住院期間是否并發呼吸衰竭，呼吸衰竭診斷標準為動脈血氧分壓（partial pressure of oxygen，PaO2）＜60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）［6］；（4）暴露因素：AECOPD并發呼吸衰竭的危險因素，至少有3篇文獻進行報道。排除標準：（1）重復發表的文獻；（2）研究類型為動物實驗、綜述、會議摘要、類文獻或病例報告等的文獻；（3）無法獲取完整及有效數據的文獻；（4）低質量文獻。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Medline、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國生物醫學文獻數據庫、維普網、萬方數據知識服務平臺、中國知網公開發表的AECOPD并發呼吸衰竭危險因素的病例對照研究和隊列研究，對照組為未并發呼吸衰竭的AECOPD患者，病例組為并發呼吸衰竭的AECOPD患者。檢索時限為建庫至2022-04-30。同時，追蹤檢索相應參考文獻和搜狗學術、百度學術中符合納入與排除標準的相關文獻。采用主題詞與自由詞結合的方法進行檢索。英文檢索詞包括：“pulmonary disease，chronic obstructive/chronic obstructive pulmonary diseases/COPD”“respiratory insufficiency/respiratory failure”“risk factors/influencing factor/related factor”；中文檢索詞包括：“慢性阻塞性肺疾病/COPD/慢阻肺”“呼吸衰竭/呼衰”“危險因素/影響因素”。

1.3 文獻篩選與資料提取 由兩名研究者按照文獻納入與排除標準獨立進行文獻篩選及資料提取，并進行交叉核對，意見不一致時先商量，若仍不能達成一致，則由第3名研究者協商裁定。使用自制電子表格提取資料，包括第一作者、發表年份、國家、研究類型、樣本量（病例組/對照組）、危險因素〔年齡、吸煙史、COPD病程、住院天數、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，FEV1）、FEV1/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、PaO2、動脈血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）、血清白蛋白水平、白細胞計數、中性粒細胞計數、血紅蛋白、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、血尿素、血鉀、BMI、糖尿病病史、高血壓病史、心力衰竭、腦鈉肽、心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，cTnT）、D-二聚體、急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHEⅡ）評分〕。

1.4 文獻質量評價 采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評價文獻質量，其內容包括人群選擇、可比性和結果評價3個類別，共8個條目，滿分為9分，≤4分為低質量文獻，5～6分為中等質量文獻，≥7分為高質量文獻［7］。

1.5 統計學方法 采用Stata 15.1軟件進行Meta分析。計量資料測量指標的度量衡單位相同時采用加權均數差（weighted mean difference，WMD）及其95%CI描述，計量資料測量指標的度量衡單位不同或均數相差較大時采用標準化均數差（standard mean difference，SMD）及其95%CI描述，計數資料采用OR值及其95%CI描述。采用Q檢驗和I2檢驗評估納入文獻的統計學異質性，若P＞0.1且I2＜50%表明各文獻間不存在統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P≤0.1或I2≥50%表明各文獻間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析，并分析異質性來源；采用隨機效應模型與固定效應模型互換的方法進行敏感性分析；對于納入某危險因素的數量≥10篇的文獻，繪制漏斗圖以評估其發表偏倚，同時進行Egger's檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果初步檢索出文獻1 943篇，剔除重復文獻484篇；閱讀題目和摘要進行初篩，剔除1 338篇；閱讀全文進行復篩，剔除101篇。最終納入Meta分析的文獻2 0 篇［3-5，8-24］，其中英文文獻3 篇［3-5］、中文 文獻1 7篇［8-24］。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻的基本特征和文獻質量評價 納入的20篇文獻中，15篇［3-4，8-9，11-13，15-18，20-21，23-24］為隊列研究，5篇［5，10，14，19，22］為病例對照研究；共納入2 997例患者，其中病例組1 248例、對照組1 749例。共篩選出23種AECOPD并發呼吸衰竭的危險因素。文獻質量評價結果顯示，6篇文獻［10，14，17，22-24］NOS評分為5～6分、14篇文獻［3-5，8-9，11-13，15-16，18-21］NOS評分≥7分。納入文獻的基本特征和NOS評分見表1。

表1 納入文獻的基本特征和NOS評分Table 1 Basic features and NOS scores of the involved literature

2.3 Meta分析結果 Meta分析結果顯示，FEV1降低、FEV1/FVC降低、PaO2降低、PaCO2升高、血清白蛋白水平降低、白細胞計數升高、中性粒細胞計數升高、CRP升高、有高血壓病史、合并心力衰竭、腦鈉肽升高、cTnT升高、D-二聚體升高、APACHEⅡ評分升高是AECOPD并發呼吸衰竭的危險因素（P＜0.05），見表2。

表2 AECOPD并發呼吸衰竭危險因素的Meta分析結果Table 2 Meta-analysis results of risk factors of AECOPD complicated with respiratory failure

2.4 敏感性分析 敏感性分析結果顯示，更換效應模型后各危險因素Meta分析結果未發生明顯改變，除住院天數外其他危險因素的異質性檢驗結果沒有發生明顯改變，說明Meta分析結果基本穩健可靠，見表3。

表3 AECOPD患者并發呼吸衰竭危險因素Meta分析的敏感性分析結果Table 3 Sensitivity analysis results of meta-analysis of risk factors of AECOPD complicated with respiratory failure

2.5 發表偏倚 漏斗圖分析結果顯示，報道年齡、PaCO2的文獻較對稱地分布于直線兩側，未見明顯發表偏倚，見圖2～3。Egger's檢驗結果顯示，t=0.15，P=0.882；t=0.87，P=0.392；提示無明顯發表偏倚。

圖2 報道年齡文獻的漏斗圖Figure 2 Funnel plots of literature reporting age

圖3 報道PaCO2文獻的漏斗圖Figure 3 Funnel plots of literature reporting PaCO2

3 討論

呼吸衰竭是AECOPD的常見并發癥，易導致患者預后不良［25］。有研究報道，AECOPD并發呼吸衰竭患者住院期間死亡率為33.1%，在需要機械通氣時，患者的死亡率甚至超過50%［26-27］。《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識（2017年更新版）》［2］表明，AECOPD是一種臨床除外診斷，由于AECOPD的異質性，目前尚無單一標志物可預測其發生。盡早識別AECOPD并發呼吸衰竭的危險因素并進行干預，可改善患者的預后，提高存活率。

本研究結果顯示，肺功能指標（FEV1、FEV1/FVC）及動脈血氣分析指標（PaO2、PaCO2）是AECOPD并發呼吸衰竭的影響因素。肺功能檢查是評估COPD嚴重程度和監測疾病進展情況最常用的手段，PaO2和PaCO2是評估患者缺氧及呼吸衰竭程度、酸堿失衡情況的重要指標，可用于預測呼吸衰竭發生風險［28-30］。COPD是容易反復發作的慢性消耗性疾病，患者的肺通氣/血流比值嚴重失衡，從而導致嚴重缺氧和二氧化碳潴留［31］。在明確COPD診斷的前提下，當患者并發呼吸衰竭時FEV1/FVC會明顯降低［32-33］。因此臨床需要密切監測AECOPD患者的肺功能指標及動脈血氣分析指標，以預防其并發呼吸衰竭。

本研究結果顯示，血清白蛋白水平降低是AECOPD并發呼吸衰竭的危險因素，與CHEN等［34］研究結果一致。血清白蛋白水平可以反映身體的營養儲備，而AECOPD患者營養不良發生率高達50%［35］。呼吸肌負荷隨著氣道阻力增加而增加時，會引起呼吸肌耗氧量的增加，進而引起患者呼吸困難；長期的低氧血癥和高碳酸血癥會引起胃腸道菌群失調與消化吸收障礙，營養物質消化吸收和氧化作用不充分，導致體質量嚴重下降［31，36］。因此，AECOPD患者確診后應進行營養評估及干預，以改善營養狀況。

COPD并不是單純的肺部疾病，實際上是以氣道炎癥為核心的全身炎癥性疾病。AECOPD的發病機制為氣道高反應、炎癥反應以及氧化應激反應，大量炎癥物質的產生可引發支氣管炎癥，造成黏膜充血、管腔堵塞及氣道重塑，進而導致低氧血癥、二氧化碳潴留，甚至呼吸衰竭［37-38］。呼吸衰竭導致的低氧血癥及高碳酸血癥，又可引起細胞缺氧、缺血、功能障礙及壞死，誘發內環境紊亂和代謝功能異常，從而導致全身炎癥反應綜合征。多項研究證明，白細胞計數、中性粒細胞計數、CRP、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil lymphocyte ratio，NLR）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）等炎癥指標有助于評估AECOPD患者病情、預測其結局［39-42］。本研究結果顯示，白細胞計數、中性粒細胞計數、CRP升高是AECOPD并發呼吸衰竭的危險因素，而PCT、NLR、TNF-α等炎癥指標由于相關文獻數量不足，無法進行Meta分析。因此，臨床應監測AECOPD患者多項炎癥因子，以便及時了解患者炎癥狀態，評估其病情，從而預防呼吸衰竭的發生。

本研究結果顯示，有高血壓病史、合并心力衰竭及腦鈉肽、cTnT、D-二聚體升高是AECOPD并發呼吸衰竭的危險因素。COPD反復發作使肺動脈壓增高，導致右心負荷增大，出現心力衰竭癥狀。腦鈉肽是診斷心力衰竭的敏感指標，當心房、心室及肺動脈壓增高時會引起腦鈉肽的合成和分泌增加［43］。腦鈉肽的激活是呼吸衰竭發病的重要機制，AECOPD合并呼吸衰竭時，心臟負荷及室壁張力增加導致肺動脈壓增高，血漿腦鈉肽水平上升［44-45］。cTnT是心肌損傷的標志物，心功能受損后結構蛋白被分解，導致血清cTnT水平升高。對于AECOPD患者而言，心功能受損導致心臟負荷增加，可引發肺動脈高壓，進而誘發呼吸衰竭。劉的劍等［46］研究發現，AECOPD合并呼吸衰竭患者cTnT水平明顯升高，表明cTnT與AECOPD病情嚴重程度相關。D-二聚體是凝血功能指標，當AECOPD患者的D-二聚體升高時，其血液黏滯性升高，組織和細胞結合氧氣的能力降低，導致CO2在體內滯留，并且D-二聚體升高會導致機體炎癥反應，增加患者繼發呼吸衰竭的風險。因此，臨床需關注AECOPD患者的合并癥，動態監測腦鈉肽、cTnT、D-二聚體水平，采取有效措施以避免患者心功能受損，并及時進行抗凝治療，以降低呼吸衰竭的發生風險。

APACHEⅡ是評估危重患者疾病嚴重程度的評分系統，由年齡、慢性健康狀況和急性生理參數組成，其評分升高與患者死亡風險密切相關［47-49］。研究表明，AECOPD合并呼吸衰竭患者APACHEⅡ評分高于AECOPD未合并呼吸衰竭患者和COPD穩定期患者，APACHEⅡ評分對AECOPD及各類呼吸衰竭患者的預后有較好的預測價值［13，50-51］。臨床可將APACHEⅡ評分作為判斷指標，以便更加全面、客觀地評估AECOPD患者病情。

本研究的局限性：（1）部分危險因素存在較高統計學異質性，可能與人種、地域、檢測方法、疾病嚴重程度等差異有關，但本研究納入文獻數量有限，難以細分亞組，僅采用隨機效應模型合并效應量；（2）本研究Meta分析結果顯示，年齡、吸煙史、COPD病程、住院天數、血紅蛋白、血尿素、血鉀、BMI、糖尿病病史與AECOPD并發呼吸衰竭無關聯，可能是由于部分文獻僅對少數因素進行研究，且樣本量較小，本研究結果僅能說明目前證據尚不足以證明以上因素是AECOPD并發呼吸衰竭的影響因素；（3）納入文獻主要來自中國的研究，需要納入更多國外研究，以擴大結果的適用范圍；（4）部分因素僅在單一文獻中報道，需對這些因素進行更多的相關研究以確定其在臨床實踐中的價值。

綜上所述，現有證據表明FEV1降低、FEV1/FVC降低、PaO2降低、PaCO2升高、血清白蛋白水平降低、白細胞計數升高、中性粒細胞計數升高、CRP升高、有高血壓病史、合并心力衰竭、腦鈉肽升高、cTnT升高、D-二聚體升高、APACHEⅡ評分升高是AECOPD并發呼吸衰竭的危險因素?？山Y合以上危險因素采取針對性的預防措施，以改善AECOPD患者的預后。

作者貢獻：顧馨雨進行文章的構思與設計，論文撰寫及修訂；顧馨雨、周羅晶進行研究的實施與可行性分析；顧馨雨、於江泉、楊艷霞進行資料收集；顧馨雨、龔浩、周羅晶進行資料整理；顧馨雨、楊艷霞、龔浩進行統計學處理；周羅晶負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。