術前不同放射治療對局部進展期直腸癌的效果對比

馬 娜

湖北江漢油田總醫院放射科,湖北省潛江市 433124

新輔助放化療后再行手術切除是局部進展期直腸癌(LARC)(T3～T4/N+)的標準治療模式[1]。術前放化療可縮小瘤體,降低腫瘤分期,提高局控率和R0手術切除率,進而提高保肛率,延長患者生命周期,改善患者生存質量[2]。三維適形放療(3DCRT)是直腸癌常見放療方式,但因其計劃靶區(PTV)為馬蹄形,對小腸、膀胱等危及器官保護欠佳。容積調強弧形放療(VMAT)是一種新型動態適形調強放療,研究顯示[3],VMAT劑量分布與適形指數更佳,可提高 LARC 5年生存率,但關于放療后直腸癌病灶內惡性生物學標志基因表達特征的研究較少。直腸癌病灶內存在多種增殖、侵襲相關基因表達,其與直腸癌惡性生物學特征密切相關。基于此,本文探討了3DCRT與VMAT對局部進展期直腸癌的療效及對病灶內惡性生物學標志基因表達的影響,報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年2月—2022年1月我院胃腸外科收治的80例LARC患者的臨床資料。納入標準:(1)確診為直腸腺癌,經影像學或病理組織判定為Ⅱ或Ⅲ期;(2)既往無盆腔放療史;(3)腫瘤距肛門距離<10cm;(4)同步化療方案為卡培他濱單藥治療;(5)放化療6～8周行全直腸系膜切除術(TME)。排除標準:(1)非腺癌;(2)合并其他惡性腫瘤或有遠處轉移;(3)合并嚴重的心、肝、腎疾病;(4)既往接受過放、化療或免疫治療等;(5)臨床資料不完整。根據放療方式的不同分為對照組和觀察組,每組40例。對照組中男27例、女13例;年齡48～76歲,平均年齡(57.84±10.32)歲;吸煙史:有29例,無11例;手術方式:Dixon 23例、Miles 11例、Hartmann 6例。觀察組男25例、女15例;年齡47～77歲,平均年齡(58.61±10.67)歲;吸煙史:有26例,無14例;手術方式:Dixon 26例、Miles 9例、Hartmann 5例。兩組性別、年齡、吸煙史、手術方式等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批。

1.2 放療方法 對照組采用3DCRT技術,治療計劃僅為臨床靶區(CTV)外擴6～9mm,形成一個計劃靶區(PTV);觀察組采用VMAT技術,治療計劃為腫瘤靶區(GTV)外擴6～9mm形成計劃靶區1(PTV1),CTV外擴6～9mm形成PTV2。放療1次/d,5次/周,共進行5周。對照組處方劑量:46Gy/2.0Gy×23F;治療計劃系統采用常規3野設計(后野+左右野),劑量分布為(1.6～2)∶1∶1,左右野常規加30°～60°固定或合成楔形板。95%處方劑量的等劑量線包含96%以上PTV,最低劑量為93%。觀察組處方劑量:PTV1為50Gy/2 Gy×25F,PTV2為46Gy/1.84Gy×25F;治療計劃100%處方劑量的等劑量線包含98%以上PTV,采用單弧照射。放療時行同期卡培他濱單藥化療(1.0g/m2),2次/d,5d/周。放化療結束后6～8周,行TME治療。

1.3 觀察指標 (1)手術情況:包含手術時間、術中出血量、保肛率及R0切除率。(2)術后TNM分期及病理緩解情況;(3)基因表達水平:分別取患者術前直腸活檢病灶及手術切除的病灶進行基因表達檢測。試劑盒為北京康為世紀生產,檢測時先采用分離病灶內RNA(超純RNA提取試劑盒),然后將RNA合成cDNA(Super RT cDNA第一鏈合成試劑盒),再取cDNA 2μl與UItraSYBR Mixture試劑10μl、引物0.8μl等混合,進行熒光定量PCR后,計算基因mRNA表達量。

2 結果

2.1 兩組手術情況比較 相較于對照組,觀察組術中出血量更少,R0切除率更高(P<0.05);兩組手術時間及保肛率無顯著差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組手術情況比較

2.2 兩組術后TNM分期及病理緩解情況比較 觀察組術后TNM分期優于對照組(P<0.05);兩組病理完全緩解(pCR)無顯著差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組術后TNM分期及病理緩解情況比較[n(%)]

2.3 兩組病灶內抑癌基因表達水平比較 相較于對照組,觀察組手術切除病灶中MTDUI、Runx3及p53表達水平更高(P<0.05)。見表3。

表3 兩組病灶內抑癌基因表達水平比較

2.4 兩組病灶內侵襲基因表達水平比較 相較于對照組,觀察組手術切除病灶內MMP-9及Slug表達水平顯著更低,TIMPI表達水平顯著更高,差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組病灶內侵襲基因表達水平比較

3 討論

術前同期新輔助放化療6～8周行TME手術是目前治療LARC的標準方式。隨著放療技術的不斷革新,3DCRT與VMAT均成熟應用于臨床治療。研究表明[4],相較于3DCRT,VMAT的劑量學優勢明顯,且其均勻性與適形性更佳,但關于兩組放療方式對病灶內增殖、侵襲相關性基因表達變化的對比研究較少。

腫瘤R0切除是腫瘤根治的理想狀態,其表明腫瘤病灶周圍5cm處無顯微鏡下殘留。一般來說,R0切除反映患者綜合治療效果較好,患者5年存活率更高。本文結果顯示,觀察組術中出血量少于對照組,R0切除率高于對照組,術后臨床分期優于對照組;而兩組手術時間、保肛率及pCR無明顯差異。由此表明,術前實施VMAT放療技術可減少術中出血量,患者治療效果更好。研究顯示[5],術前放療可致病灶組織黏膜、黏膜下層等纖維化形成瘢痕,造成術中剝離困難,增加術中出血量,且放療會造成腸系膜微血管脆性增加,進一步增加術中出血量。而通過VMAT放療會顯著縮短放療時間,對組織及微血管的影響更小,從而減少術中出血量。同時,VMAT放療均勻性與適形指數更高,照射更精準,在相同劑量照射下,其在PTV劑量分布更佳,治療效果更好。因此,相較于3DCRT,VMAT縮小瘤體的效果更明顯,R0切除率更高,降低臨床分期的效果更佳。相對來講,瘤體縮小,R0切除率高,保肛率同樣會升高,而本文中,兩組保肛率并無顯著差異,原因可能與本研究樣本少有關,也可能與現行手術日趨成熟有關。相關研究表明[5],LARC患者經術前放化療后,其總體pCR為15%～38%。本文結果亦與之相近(20.00%、37.50%),但兩組pCR并無顯著差異,原因可能是病例少有關,也可能是因為pCR達到與否與腫瘤本身的放射敏感性有關。

腫瘤病灶內抑癌基因表達缺失會造成細胞異常凋亡,同時會造成腫瘤細胞活力增強[6]。MTDUI、Runx3、p53是腫瘤細胞浸潤生長過程中常見抑癌基因,其通過多種途徑發揮抑癌活性、誘導細胞凋亡。本文結果發現,相較于對照組,觀察組手術切除病灶內MTDUI、Runx3、p53表達更高。由此表明,術前VMAT放療能明顯促使多種抑癌基因表達上調,從而促進腫瘤細胞凋亡。腫瘤細胞浸潤性生長會涉及細胞外基質水解及細胞上皮—間充質轉化。

MMP-9是一種具有降解和重塑細胞外基質作用的催化酶,其表達水平升高有利于腫瘤細胞侵襲[7];TIMPI是阻止蛋白酶發生水解活性的抑制分子;Slug是一種調控上皮—間充質轉化的轉錄因子,其與直腸腺癌的發生、發展及侵襲轉移密切相關。本文結果顯示,相較于對照組,觀察組手術切除病灶內MMP-9與Slug表達水平更低,TIMPI表達水平更高。由此表明,術前VMAT放療能明顯促使病灶內侵襲基因下調,侵襲抑制基因上調,進而抑制腫瘤細胞浸潤生長。

綜上所述,相較于3DCRT,VMAT放療技術在提高手術R0切除率的同時,能明顯調節病灶內抑癌基因、侵襲基因表達水平,從而促進腫瘤細胞凋亡,抑制其侵襲。