丹參素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯片劑的制備工藝*

費文玲,張怡心,2,譚 雄,2,王洹褚,楊莉寧,秦 蓓**

(1.西安醫學院藥學院藥物研究所 西安市多靶協同抗高血壓創新藥物研制重點實驗室,陜西 西安710021;2.成都醫學院 藥學院,四川 成都 610500)

丹參素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯是作者團隊合成的一種新型化合物,通過抑制血管緊張素轉化酶活性,發揮良好的降壓效果[1-2]。但由于該藥物耐熱、耐濕性能較差[3],使劑型選擇受限。片劑是目前應用最廣泛的一種劑型,具有質量穩定、容易保存、成本低等特點[4]。其制備可以分為濕法制粒壓片法和粉末直接壓片法兩大類。粉末直接壓片法是將藥物和輔料混合均勻后直接進行壓片,不僅工序簡單、節能省時、成本低廉,而且避免了水分和高溫的影響[5]。因此,作者以丹參素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯為主藥,微晶纖維素、預膠化淀粉、無水乳糖、低取代羥丙基纖維素等為輔料,通過粉末直接壓片法制備片劑。

1 實驗部分

1.1 試劑與儀器

丹參素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯：純度99.8%,批號20220415,實驗室自制;PH102 型微晶纖維素：批號2782,日本旭化成公司;無水乳糖：批號220214,湖北華翔科潔公司;預膠化淀粉：批號20220316,湖州展望藥業公司;低取代羥丙基纖維素(L-HPC)：批號22020208,湖南新綠方藥業公司;羧甲基淀粉鈉(CMSNa)：批號X1H477,廣東健洱藥業公司;交聯聚維酮(PVPP)：批號22030104,湖南新綠方藥業公司;微粉硅膠、硬脂酸鎂：安徽山河藥用輔料公司;實驗所用蒸餾水自制。

精密天平：AR2130 Adventurer,美國奧豪斯公司; 精密天平：AG104 Mettler Toledo,瑞士梅特勒-托利多公司;電熱鼓風干燥箱：DHG-9245A,上海恒一科技公司; 旋轉式壓片機：ZP130-5B,上海泰博雷特公司;片劑硬度儀：YD-35,脆碎度儀：CS-2,天津精拓儀器公司; 全自動崩解儀：ZB-3A,天津天大天發科技公司。

1.2 實驗方法

1.2.1 丹參素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯片劑的制備方法

將主藥和輔料分別過內徑180 μm篩,備用;稱取主藥丹參素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯0.5 g、微晶纖維素11.36 g、預膠化淀粉5.6 g、無水乳糖1.6 g、低取代羥丙基纖維素0.8 g、微粉硅膠0.04 g、硬脂酸鎂0.1 g,采用等量遞加法將物料以過篩方式混合,最后加入微粉硅膠混合,得到均勻的混粉;調節壓片機參數,將混合均勻的混粉進行壓片,并檢查片劑的各項指標。

1.2.2 處方工藝篩選的指標

(1)外觀。觀察壓片過程中是否出現黏沖,片劑是否完整無缺損,是否有裂片現象,外表是否光滑、色澤均勻。

(2)藥片質量差異。按照2020年版藥典片劑質量差異限度的規定測定。隨機取20片,用分析天平精確測定總質量,求得平均藥片質量,再逐一精密測定每片質量,兩者比較,超出質量差異限度片劑不能多于2片,且不得有一片超出限度1倍[6]。

(3)硬度。一般用片劑硬度儀測定,將藥片放入橫桿上,借助機器沿水平方向對片劑施加壓力,當藥片斷開時,機器停止加壓,復位。屏幕上所顯示的壓力讀數為硬度。從20片中隨機取4片按照上述方法測定,取其平均值。

(4)脆碎度。根據藥典片劑脆碎度檢查法進行測定。隨機取10片,除去脫落的粉末后,精密稱重,置于圓筒,轉動100次。取出除去粉末,精密稱重。前后減失質量不得超過1%,并不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片[7]。

(5)崩解時限。一般采用崩解儀測定。將吊籃懸掛于金屬支架上,浸入1 000 mL燒杯中,并調節吊蘭位置使其下降時篩網距燒杯底部25 mm,燒杯內盛有(37±1 ) ℃的水,調節水位高度使吊籃上升時篩網在水面以下15 mm。取6片藥劑置玻璃管中,啟動儀器檢查,記錄每組片劑全部崩解的時間。

1.2.3 制劑處方的篩選

(1) 填充劑的篩選。以微晶纖維素、預膠化淀粉作為填充劑,將兩者不同比例結果進行對比,在兩者最佳比例基礎上通過加入無水乳糖優化處方,并篩選出無水乳糖最佳量。

(2) 崩解劑的選擇。崩解劑直接影響片劑的釋放。選擇低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉和交聯聚維酮作為崩解劑,考察其對片劑質量的影響。

(3) 潤滑劑的篩選。考察了潤滑劑微粉硅膠、硬脂酸鎂和兩者配比的使用結果,篩選出最佳潤滑劑。

1.2.4 制備工藝的篩選

(1) 混合時間的考察。為了確定物料混合時間對丹參素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯片劑的影響,分別考察了10、15、20、25 min不同混合時間的藥片質量差異大小,判定混合是否充分、均勻。

(2) 壓片壓力的考察。為了確定壓片壓力(最終以片劑硬度為考察點)對藥片質量的影響,以藥片質量差異、脆碎度、崩解時限為指標,考察了藥片硬度在20～60 N的質量差異。

1.2.5 最優處方工藝質量考察

在最優處方工藝條件下平行制備3批丹參素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯片劑樣品,按照1.2.2方法對片劑外觀性狀、藥片質量差異、 硬度、脆碎度、崩解時限進行檢測。

1.2.6 最優處方工藝穩定性考察

將制備的3批樣品分別于37 ℃保存3個月,按照1.2.2方法,評價所制備的丹參素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯片劑的穩定性。

2 結果與討論

2.1 處方篩選結果

2.1.1 填充劑的篩選

微晶纖維素和預膠化淀粉是干粉直接壓片常用的2種性質優良的填充劑,均具有良好的可壓性。且預膠化淀粉兼有崩解作用,壓成的藥片崩解快,有助于藥物釋放[8]。因此初步選擇2種填充劑的混合使用,不同填充劑對片劑的影響結果見表1。

由表1可知,以質量分數均為45%的微晶纖維素和預膠化淀粉作為填充劑制得的片劑硬度較小。微晶纖維素密度和可壓性較預膠化淀粉大,增加微晶纖維素用量可以一定程度增加硬度,但處方3硬度提高不顯著。無水乳糖不含結晶水,對水分敏感類藥物穩定性和分散性良好,且適量添加可保證片劑硬度[9]。發現加入一定劑量的無水乳糖可增加片劑硬度,但用量過大時會出現藥片發青和硬度過大的現象。綜合表1的結果發現w(微晶纖維素)=56%,w(預膠化淀粉)=26%,w(無水乳糖)=8%,得到的片劑參數最佳。

表1 不同填充劑對片劑的影響結果

2.1.2 崩解劑的選擇

常用崩解劑主要有L-HPC、CMSNa和PVPP。L-HPC有較強的吸濕性和吸水膨脹性,在崩解過程中產生氣泡能夠增加崩解動力[10]。CMSNa吸水充分膨脹后體積可增大200～300倍,能明顯縮短崩解時限。PVPP在促使片劑快速崩解時,還能改善顆粒流動性,且崩解性能不會隨時間改變[11]。基于此,分別采用上述3種崩解劑,控制藥片質量為0.2 g,片劑硬度為40 N,測定其崩解時限,結果見表2。

表2 不同崩解劑對片劑的影響結果

由表2可知,CMSNa和PVPP作為崩解劑時,片劑崩解過快,小于0.5 min崩解完全。而L-HPC因具有一定的黏合性,崩解時限適中,約1 min,崩解較為均勻。因此選擇質量分數4%的L-HPC作為最優崩解劑。

2.1.3 潤滑劑的篩選

微粉硅膠和硬脂酸鎂是常用的2種潤滑劑。硬脂酸鎂為疏水性潤滑劑,易與顆粒混勻,壓片后片面光滑美觀。其質量分數一般為0.1%～1%,用量不宜過大,否則其疏水性會造成片劑的崩解遲緩[12]。微粉硅膠可用作粉末直接壓片的優良助流劑,具有輕質、表面積大的特點,常用量為0.1%～0.3%[13]。基于此,考察質量分數為0.2%的微粉硅膠、0.5%的硬脂酸鎂的單獨使用和兩者的混合使用效果,發現混合使用后粉末的流動性更好,制得的片劑光澤度良好。因此選擇質量分數為0.2%的微粉硅膠和0.5%的硬脂酸鎂作為潤滑劑,考察不同潤滑劑對片劑的影響,結果見表3。

表3 不同潤滑劑對片劑的影響結果

2.2 工藝篩選結果

2.2.1 混合時間的考察

混合時間對片劑的影響結果見表4。

表4 混合時間對片劑的影響

由表4可知,混合時間對該片劑的藥片質量差異有一定影響,原輔料混合10 min 藥片質量差異較大,混合15 min藥片質量差異顯著變小。考慮到實驗效率,選擇15 min 作為原輔料最佳混合時間。

2.2.2 壓片壓力的考察

壓力對片劑質量影響較大,如果壓力太輕,則壓片不緊湊,片劑不易成型或形成的藥片易碎。如果壓力過大,則片劑太硬,藥物釋放速度較緩慢[14]。壓力對片劑的影響結果見表5。

表5 壓力對片劑的影響結果

由表5可知,發現在測試壓力范圍內,硬度為20～60 N,藥片質量差異均低于7.5%,符合藥典要求。隨著片劑硬度遞增,脆碎度逐漸變小,崩解時間增長。片劑硬度小于30 N,制得的藥片較松,因此藥片質量差異較大,崩解過快。硬度大于50 N,制得的藥片緊實,但藥片質量差異較大,崩解較緩慢。綜合表5結果,為保證片劑差異性較小,主藥均勻崩解、釋放,選擇硬度為40～50 N。

2.3 最優處方工藝驗證結果

按最優處方工藝制備的3批樣品分別采用1.2.2方法進行驗證性實驗,結果見圖1、表6。

表6 驗證性實驗結果

圖1 丹參素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯片劑外觀形狀

由圖1可知,片劑外觀光滑,完整。

由表6可知,3批丹參素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯片劑藥片質量差異、硬度、脆碎度、崩解時限均符合標準,表明該制劑處方合理,制備工藝可行。

2.4 最優處方工藝穩定性考察結果

將制備的3批樣品室溫下放置3個月,分別于0、1、2、3月取樣檢測各項指標。結果顯示片劑無任何異常變化,藥片質量差異、硬度、脆碎度、崩解時限均符合藥品標準,說明該處方工藝下制備的丹參素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯片劑穩定性較好。

3 結 論

采用粉末直接壓片法成功制備丹參素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯片劑。得到的最佳處方為主藥w(丹參素酰基丙氨酰脯氨酸冰片酯)=2.5%、填充劑w(微晶纖維素)=56%、預膠化w(淀粉)=26%、w(無水乳糖)=8%、崩解劑w(低取代羥丙基纖維素)=4%、潤滑劑w(微粉硅)=0.2%、w(硬脂酸鎂)=0.5%。優化后的制備工藝為原輔料混合時間15 min,片劑硬度40～50 N。最佳制備工藝條件下制得的片劑光滑,完整,藥片質量差異、硬度、脆碎度、崩解時限均符合藥典片劑標準。該片劑在37 ℃保存3個月后無異常變化,表明該片劑質量穩定,制備工藝可靠。