維得利珠單抗治療慢性復發型重度潰瘍性結腸炎1例報告并文獻復習▲

李紳紳 張 濤 盧 鑫 覃靖燊 周 旋

(1 廣西中醫藥大學研究生院,廣西南寧市 530001;2 廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院消化內科,廣西南寧市 530011)

潰瘍性結腸炎是一種反復發作的慢性非特異性腸道疾病,以腹痛、腹瀉、黏液膿血便為主要癥狀,在全球范圍內其發病率和患病率逐年上升[1]。潰瘍性結腸炎的病因病機涉及遺傳、環境、微生物群和黏膜免疫等諸多因素,目前尚未完全明確,并且仍缺乏診斷的金標準,容易導致誤診或漏診,給患者造成過大的心理壓力和沉重的經濟負擔[2]。由于潰瘍性結腸炎的傳統治療藥物如氨基水楊酸制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑等存在耐藥性、安全性等問題,因此新型治療藥物的探索和研究越來越受到關注。近年來,新型腸道專一靶向生物制劑維得利珠單抗(vedolizumab,VDZ)被用于治療中重度潰瘍性結腸炎。本文對1例接受VDZ治療的慢性復發型重度潰瘍性結腸炎患者的臨床特點和診療過程進行總結,以期為生物制劑在潰瘍性結腸炎中的臨床應用提供參考。

1 病例資料

患者男性,61歲,因反復解膿血便伴腹痛13年余、再發加重4月余于2021年5月20日至廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院(簡稱我院)就診?；颊?3年前無明顯誘因出現解黏液膿血便,6～8次/d,伴腹脹痛,接受中藥、西藥治療后癥狀可緩解,十幾年來時有發病。4個月前患者上述癥狀再發,解黏液膿血便,5～6次/d,不規律服用美沙拉秦1.5 g/次(2次/d),癥狀偶有緩解。2個月前患者上述癥狀加重,患者解水樣鮮紅色血便,6～8次/d。于2021年3月12日至我院住院治療,給予美沙拉嗪口服(4.0 g/次、1次/d)、美沙拉嗪泡沫灌腸液灌腸(4.0 g/次、每晚1次)及抗感染治療,臨床癥狀緩解,于3月31日出院。出院后規律服用美沙拉嗪(4.0 g、1次/d)并聯合美沙拉嗪泡沫灌腸液灌腸(4.0 g、每晚1次),大便1～2次/d,無便血及黏液。1周前患者無明顯誘因再次出現解黏液膿血便,6～8次/d,伴腹脹痛,遂于2021年5月20日再次至我院住院治療?；颊邿o飲酒及吸煙史。入院時體格檢查:生命征平穩,下腹部輕壓痛,無反跳痛,余查體無特殊。入院后,血常規檢查提示白細胞計數15.94×109個/L,血紅蛋白127 g/L,血小板計數409×109/L。C反應蛋白13.6 mg/L,血沉35 mm/h。肝功能檢查提示白蛋白31 g/L,余無特殊。2021年5月21日、5月24日大便常規檢查分別提示隱血(++++)、隱血(+);大便細菌培養(-),難辨梭狀芽孢桿菌(-)。心腎功能、電解質、腫瘤標志物、HIV、HCV、梅毒螺旋體特異性抗體、免疫球蛋白、結核桿菌抗體、結核桿菌DNA、結核感染特異性T淋巴細胞、抗核抗體、巨細胞病毒DNA、巨細胞病毒免疫組化檢查結果、EB病毒DNA、EB病毒免疫組化檢查結果均未見異常。5月21日行腸鏡檢查,結果提示重度潰瘍性結腸炎,鏡下可見升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸黏膜表面粗糙、廣泛彌漫性潮紅、腫脹并存在連續性潰瘍和糜爛灶,潰瘍和糜爛灶質脆且接觸易出血,升結腸見多發假息肉樣黏膜隆起。腸鏡下取組織行病理活檢,結果提示符合潰瘍性結腸炎的診斷特征:(1)升結腸息肉隆起組織呈活動性慢性腸炎表現,黏膜固有層存在彌漫性淋巴細胞、漿細胞、中性粒細胞及嗜酸性粒細胞浸潤,可見隱窩變形、分支、擴張,抗酸染色(-);(2)升、橫結腸黏膜組織呈活動性慢性腸炎表現,局灶黏膜糜爛,黏膜固有層存在彌漫性淋巴細胞、漿細胞、中性粒細胞及嗜酸性粒細胞浸潤,可見隱窩變形、分支,抗酸染色(-);(3)降結腸、乙狀結腸、直腸黏膜組織呈活動性慢性腸炎表現,局灶黏膜糜爛,黏膜固有層彌漫性淋巴細胞、漿細胞、中性粒細胞及嗜酸性粒細胞浸潤,可見隱窩變形、分支、擴張,抗酸染色(-)。本病例的活檢組織病理表現均為活動性慢性腸炎改變,病變以黏膜層為主,各部位損傷未見明顯差異。見圖1。

入院診斷為潰瘍性結腸炎(E3型,慢性復發型,重度,活動期)。入院后給予美沙拉嗪口服(4.0 g/次,1次/d)聯合美沙拉嗪泡沫灌腸液灌腸(4.0 g/次,每晚1次),以及雙歧桿菌四聯活菌片口服(1.5 g/次,3次/d)以調節腸道菌群,但治療效果不佳,遂于5月27日起改用VDZ聯合調節腸道菌群治療。分別于第0周、第2周、第6周、給予VDZ(Takeda Pharmaceutical Company Ltd.,進口藥品注冊證號為S20200006)300 mg單次靜脈輸注, 先將藥品用4.8 mL無菌注射用水充分復溶,然后加入250 mL的0.9%氯化鈉溶液,靜脈輸注時間持續30 min以上。治療2周后,患者大便次數逐漸減少,2～3次/d,無黏液膿血便,無明顯腹痛。治療6周后,患者大便1次/d,無黏液膿血便,無明顯腹痛,炎癥指標水平較前明顯下降。2021年8月28日(第14周治療前)行窗口期療效評估。行無痛腸鏡檢查,鏡下可見回盲部、升結腸、橫結腸、降結腸腸腔形態正常,存在規則皺襞,黏膜表面粗糙;可見多發假息肉樣黏膜隆起,但無異常分泌物、糜爛、潰瘍及腫物;乙狀結腸、直腸存在散在點片狀糜爛,質脆,黏膜表面粗糙潮紅。腸鏡檢查結果提示:(1)潰瘍性結腸炎;(2)結腸多發假性息肉。病理檢查結果提示:(1)乙狀結腸組織呈慢性炎癥表現;(2)直腸組織呈慢性炎癥表現,局灶固有層淋巴組織增生。遂分別于2021年8月29日、10月22日、12月16日及2022年2月10日(即第14周、第22周、第30周、第38周)繼續給予VDZ 300 mg靜脈輸注治療。2022年2月10日(第38周治療前)復查腸鏡,結果提示:(1)潰瘍性結腸炎治療后改變;(2)結腸假性息肉形成。見圖2。隨后停用VDZ。出院3個月復查無痛腸鏡、炎癥指標、血常規、肝腎心功能、糞便常規等,此后每半年復查1次。電話隨訪截至2022年6月4日,患者無臨床復發。

圖2 VDZ治療后患者的腸鏡及病理檢查結果注:A為VDZ治療第14周腸鏡檢查結果;B為VDZ治療第14周病理檢查結果;C為VDZ治療第38周腸鏡檢查結果。A1(C1)、A2(C2)、A3(C3)、A4(C4)、A5(C5)、A6(C6)、A7(C7)、A8(C8)對應回腸末端、回盲部、升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸、肛門內口的腸鏡檢查結果。

2 討 論

潰瘍性結腸炎治療手段較多,目前主要有氨基水楊酸制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑、微生物制劑、中藥等藥物治療,以及糞菌移植、手術、飲食療法等[3-4]。但傳統治療手段已經不能滿足患者的需求,尤其是對于中重度潰瘍性結腸炎患者,傳統治療藥物面臨諸多問題[5],特別是安全性、耐藥性和應答性等方面的問題。因此,尋求一種新型、高效、安全的治療手段逐漸成為研究的熱點。VDZ是一種腸道專一靶向生物制劑藥物[6],能特異性結合整合素α4β7,競爭性抑制炎癥細胞歸巢,減輕腸道炎癥反應,從而發揮保護腸道的作用。在歐美國家VDZ早已被廣泛應用于臨床,主要用于對傳統治療不滿意或腫瘤壞死因子α抑制劑應答不充分、失應答或不耐受的中重度活動性潰瘍性結腸炎和克羅恩病的成年患者。然而,VDZ于2020年11月才在我國上市,且使用VDZ治療中重度潰瘍性結腸炎在我國鮮有報告,亦缺乏相應的診療經驗。鑒于此,本文報告1例美沙拉嗪治療失敗后采用VDZ治療的慢性復發型重度潰瘍性結腸炎患者,并結合相關文獻,總結治療經驗。

2.1 VDZ使用時機及用法 2020版《美國胃腸病協會炎癥性腸病指南》建議,對于中重度潰瘍性結腸炎患者應盡早使用生物制劑或聯合使用免疫抑制劑,不推薦在5-氨基水楊酸治療失敗后再使用上述藥物[7]。本例患者最后診斷為活動期E3型慢性復發型重度潰瘍性結腸炎,對其采用VDZ治療符合國內外臨床指南、共識[8-11]及國家藥品監督管理局發布的有關VDZ適應證的規定[12]。由于經濟條件限制及醫師診治經驗不足等,本病例患者未能在既往治療過程中及時使用VDZ,加之患者治療依從性差,導致前期治療效果欠佳,病情反復。隨著生物制劑的發展,可用于潰瘍性結腸炎治療的藥物也逐漸增多。針對不同部位或分型的潰瘍性結腸炎可選擇最適宜的治療藥物方案進行精準治療,這對于提升潰瘍性結腸炎的治療效果具有重要意義。值得注意的是,把握生物制劑的使用時機至關重要,對于中重度潰瘍性結腸炎患者,尤其是存在疾病預后不良高危因素和安全性因素(如嚴重感染、惡性腫瘤史、老年等)的患者,應盡早使用生物制劑進行治療,在合適的情況下,可以采取降階梯治療。此外,相較于經典一線生物制劑英夫利西單抗,VDZ可進行皮下注射,安全有效,更適用于中重度潰瘍性結腸炎患者的長期維持治療[13]。VDZ靜脈注射劑型一般每次給藥300 mg,分別在第0周、第2周、第6周及隨后的每8周給藥1次。本病例中在本院第2次住院時給予患者足量VDZ規律治療,第14周窗口期評估結果提示患者癥狀明顯改善,迅速實現了臨床緩解和內鏡緩解。

2.2 VDZ能夠實現無激素臨床緩解、內鏡緩解及組織學愈合 傳統激素療法在中重度潰瘍性結腸炎的治療過程中具有藥物難以減停、需要長期使用的缺點,從而極易造成心、腦、肝、腎、眼、皮膚、骨骼等多器官系統損害,增加并發癥風險[14-15],因此如何實現無激素緩解顯得尤為重要。短期治療后腸道黏膜愈合與否對潰瘍性結腸炎復發具有預測作用,因此黏膜愈合成為潰瘍性結腸炎治療的更高追求[16-18]。然而,有研究證實黏膜愈合和組織學愈合并不同步[19],部分患者即使同時達到臨床緩解和內鏡緩解,仍存在持續的組織學炎癥,這使得復發風險、手術概率和癌變風險增加。近年來,有學者提出將組織學緩解作為潰瘍性結腸炎的療效指標[20]。Yoon等[21]開展的一項薈萃分析證實,達到組織學緩解的潰瘍性結腸炎患者的臨床復發風險明顯降低,因此達到更嚴格的治療目標即內鏡緩解和組織學緩解尤為重要。目前生物制劑類型繁多,但VDZ具有其獨特優勢。一項研究顯示,VDZ治療中重度潰瘍性結腸炎52周的臨床緩解率、內鏡緩解率和組織學緩解率均優于阿達木單抗[22]。Peyrin-Biroulet等[23]報告,在對腫瘤壞死因子α抑制劑應答不充分、失應答或不耐受的中重度活動性潰瘍性結腸炎患者中,VDZ的療效較阿達木單抗更佳,前者可獲得更高的黏膜愈合率和組織學緩解率。上述研究均證實VDZ治療中重度潰瘍性結腸炎療效顯著。本病例患者在接受VDZ治療2周后,臨床癥狀明顯緩解,大便次數逐漸減少,無黏液血便,無明顯腹痛,血象、糞便常規等均恢復正常。第14周是VDZ治療的重要時間點,也是免疫應答產生的關鍵時間點,此時復查評估,對于了解患者獲益情況、決定下一步治療方案至關重要。本病例中,第14周腸鏡檢查結果提示患者廣泛性、連續性黏膜病變較前明顯改善,只散在于乙狀結腸和直腸,潰瘍灶消失,病理檢查提示大腸黏膜慢性炎,表明患者的內鏡下表現和組織學表現均有改善。在治療期間,本例患者未使用激素及免疫抑制劑等輔助治療,實現無激素緩解和無激素維持治療,這增加了治療安全性,降低治療費用,有助于提高患者治療依從性。

2.3 VDZ臨床安全性高 在潰瘍性結腸炎的主要治療藥物中,VDZ的安全等級最高。多項研究證實,VDZ具有腸道專一性,感染風險、輸注相關反應發生率、抗藥抗體發生率、結核桿菌感染和腫瘤風險均低于同類生物制劑[24-26]。Singh等[27]比較了不同的一線和二線藥物治療中重度活動性潰瘍性結腸炎的療效和安全性,結果表明英夫利昔單抗和VDZ在誘導臨床緩解和內鏡改善方面的效果最佳,而VDZ的感染率最低,安全性最高。本例患者在接受VDZ治療過程中,未出現過敏表現及治療后感染、發熱等并發癥,安全可靠。但值得注意的是,合并腸道感染的潰瘍性結腸炎患者應慎用VDZ。合并感染的患者接受VDZ治療會有加重感染的風險,因此合并感染特別是活動性重度感染(如結核病、敗血癥、巨細胞病毒、李斯特菌)和機會性感染的患者不得使用VDZ,在感染控制后方可使用。對于治療期間發生重度感染的患者,應暫停VDZ治療。此外,對于慢性重度感染得到控制或有復發性重度感染病史的患者,應在治療開始前、中、后,密切監測患者的感染情況。本病例患者入院時炎癥指標水平升高,入院后經相關檢查排除結核桿菌、巨細胞病毒、EB病毒及細菌等感染,給予VDZ治療后,患者炎癥指標水平下降,臨床癥狀、內鏡下表現、組織學表現均有好轉。因此,該患者入院時炎癥指標水平并非由腸道感染引起,考慮系潰瘍性結腸炎自身炎癥反應引起。

2.4 隨訪 定期隨訪有益于保證療效和減少復發。高復發率是潰瘍性結腸炎的重要特征,其最主要原因之一是患者治療依從性差,尤其在緩解期這一問題更為突出。本例患者既往使用美沙拉嗪治療時治療依從性較差,效果不佳。因此本次患者出院后,我科多次電話隨訪,加強健康教育,以提高患者對疾病的認識水平,使其能積極參與治療并保持良好的生活習慣。此外,黏膜愈合是潰瘍性結腸炎治療過程中必須考慮的問題,其不僅能夠預測患者預后,還決定著治療的策略和方向。因此,建議潰瘍性結腸炎患者治療3個月后復查1次腸鏡,隨后每半年復查1次。

3 小 結

VDZ是國際公認的治療中重度潰瘍性結腸炎患者的一線生物制劑,可以快速改善患者的核心癥狀,實現更高水平的治療目標——黏膜愈合和組織學緩解。對于慢性復發型重度潰瘍性結腸炎患者而言,應盡早使用VDZ,而非傳統治療手段無效后再使用。