壓力反射激活療法治療射血分數降低型心力衰竭的Meta分析

黃志偉 蔡小桃 嚴斐斐 張 超

(武漢大學中南醫院1 心血管內科,2 心血管超聲醫學科,湖北省武漢市 430071)

慢性心力衰竭是一種復雜的臨床綜合征,發病率和病死率均較高,是全球關注的公共衛生問題之一[1]。美國心臟病學會、美國心臟協會、美國心力衰竭協會在2022年聯合更新了關于心力衰竭的管理指南,該指南依據左心室射血分數,將心力衰竭分為射血分數降低型心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)、射血分數輕度降低型心力衰竭、射血分數保留型心力衰竭及射血分數改善型心力衰竭,推薦用于治療心力衰竭的基礎藥物包括血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑/血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑四大類[2]。盡管在治療心力衰竭方面取得了一定的進展,但隨著人口老齡化的加劇,HFrEF在心力衰竭中的占比和病死率逐年上升,這種情況在常規治療無效的晚期心力衰竭患者中更為顯著[3]。研究表明,HFrEF的主要特征是交感神經被過度激活而副交感神經被抑制的自主神經失衡,導致血管收縮、腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活和心臟重塑,從而加重心力衰竭癥狀,加速疾病進展[4-5]。壓力反射激活療法(baroreflex activation therapy,BAT)通過刺激位于頸動脈竇的壓力感受器,恢復交感神經與迷走神經的平衡,緩解心力衰竭癥狀,對心力衰竭的治療具有積極的作用[6-9]。現階段有關BAT治療HFrEF的研究數量較少且結果并不完全一致,故本文對BAT治療HFrEF的有效性和安全性進行系統評價,為臨床實踐提供參考依據。

1 資料和方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、萬方數據知識服務平臺和中國知網數據庫,檢索關于BAT治療HFrEF的研究,檢索時限均從建庫至2022年3月15日。此外,追溯納入文獻的參考數據,以補充獲取相關數據。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式,英文檢索詞包括heart failure、heart decompensation、myocardial failure、congestive heart failure、left-sided heart failure、left sided heart failure、baroreflex activation therapy等;中文檢索詞包括心力衰竭、壓力反射激活療法等。以PubMed數據庫為例,其具體檢索策略見圖1。

圖1 PubMed 數據庫檢索策略示例

1.2 文獻的納入與排除標準

1.2.1 納入標準:(1)研究類型為臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT);(2)研究對象為臨床確診的HFrEF患者,且美國紐約心臟病協會(New York Heart Association,NYHA)心功能分級為Ⅲ級、左室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF)≤35%;(3)試驗組(BAT組)的干預措施為指南推薦的藥物治療(guideline-directed medical therapy,GDMT)聯合BAT,對照組的干預措施僅為GDMT。(4)結局指標包括明尼蘇達心力衰竭生活質量問卷(Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire,MLHFQ)評分[10]、6 min步行距離[11]、NYHA心功能分級、LVEF、心力衰竭再住院次數、心力衰竭再住院持續時間、全因死亡。

1.2.2 排除標準:(1)重復發表的文獻、綜述、評論、病例報告、動物實驗;(2)數據不全或缺失,聯系原作者仍無法獲取;(3)非中英文文獻。

1.3 文獻篩選、資料提取和納入文獻的偏倚風險評價 由2名評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對,如遇分歧則咨詢第3名評價員協助判斷,如資料缺乏則盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要,在排除明顯不相關的文獻后,進一步閱讀全文,以確定最終是否納入。資料提取內容主要有:(1)納入研究的基本信息,包括研究題目、第一作者、發表時間等;(2)研究對象的基線特征,包括樣本量、年齡、性別、NYHA心功能分級、LVEF、隨訪時間等;(3)干預措施的具體類型;(4)偏倚風險評價的關鍵要素;(5)隨訪時間、所關注的結局指標及其評估結果。采用Cochrane風險偏倚評估工具[12]對最終納入的文獻進行偏倚風險評價,評價內容包括隨機方法、盲法、分配隱藏、結局數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源等。

1.4 統計學分析 使用RevMan 5.4軟件進行統計分析。計量資料的效應量為均數差(mean difference,MD),計數資料的效應量為比值比(odd ratio,OR),效應量均給出點估計值及95%CI。采用χ2檢驗評估研究間的異質性(檢驗水準為α=0.05),同時結合I2檢驗定量判斷異質性的大小。若各研究結果間異質性無統計學意義(I2≤50%且P>0.05),采用固定效應模型進行Meta分析;若各研究結果間異質性存在統計學意義(I2>50%或P≤0.05),則進一步分析異質性來源,在排除明顯臨床異質性的影響后,采用隨機效應模型進行Meta分析。采用漏斗圖進行發表偏倚檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索得出相關文獻71篇,經逐層篩選后,最終納入6個RCT[8,13-17]。文獻篩選流程及結果見圖2。

圖2 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻的基本特征與偏倚風險評價結果 納入的6篇文獻,其中有4篇文獻[13-16]根據治療情況或原發病將患者分為不同組,每組均可分為BAT組和對照組,故將這4篇文獻分解為8項研究,最終共納入10項研究進行分析。10項研究共包含1 014例患者,由于部分研究存在失訪、退出研究等情況,以最終的有效數據進行Meta分析。納入文獻的基本特征見表1。納入文獻的偏倚風險評價結果見表2。

表1 納入文獻的基本特征

表2 納入文獻的偏倚風險評價結果

2.3 Meta分析結果

2.3.1 MLHFQ評分:6篇文獻[8,13-17](共10項研究)均分析了MLHFQ評分。各研究間異質性存在統計學意義(I2>50%或P≤0.05),故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示,BAT組與對照組的MLHFQ評分改善程度(干預后與干預前的評分差值)差異無統計學意義(P>0.05)。見圖3。

圖3 MLHFQ評分的Meta分析注:各組例數為剔除失訪、退出研究等患者后的最終例數。

2.3.2 6 min步行距離:6篇文獻[8,13-17](共10項研究)均分析了6 min步行距離。各研究間異質性存在統計學意義(I2>50%或P≤0.05),故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示,BAT組的6 min步行距離提高距離(干預后與干預前的距離差值)優于對照組(P<0.05)。見圖4。

圖4 6 min步行距離的Meta分析注:各組例數為剔除失訪、退出研究等患者后的最終例數。

2.3.3 NYHA心功能分級:共3篇文獻[13-14,16](共6項研究)分析了NYHA心功能分級。各研究間異質性存在統計學意義(I2>50%或P≤0.05),故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示,BAT組的 NYHA心功能分級改善程度(干預后與干預前的分級差值)優于對照組(P<0.05)。見圖5。

圖5 NYHA心功能分級的Meta分析注:各組例數為剔除失訪、退出研究等患者后的最終例數。

2.3.4 LVEF:共有2篇文獻[13,16](共4項研究)分析了LVEF,各研究間異質性存在統計學意義(I2>50%或P≤0.05),故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示,BAT組與對照組的LVEF改善程度(干預后與干預前的LVEF差值)差異無統計學意義(P=0.05)。見圖6。

圖6 LVEF的Meta分析注:各組例數為剔除失訪、退出研究等患者后的最終例數。

2.3.5 心力衰竭再住院次數:共3篇文獻[8,13,16](共5項研究)分析了心力衰竭再住院次數,各研究間異質性存在統計學意義(I2>50%或P≤0.05),故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示,BAT組的心力衰竭再住院次數(干預后的住院次數減去干預前的住院次數)少于對照組(P<0.05)。見圖7。

圖7 心力衰竭再住院次數的Meta分析注:各組例數為剔除失訪、退出研究等患者后的最終例數。

2.3.6 心力衰竭再住院持續時間:共3篇文獻[8,13,16](共5項研究)分析了心力衰竭再住院持續時間,各研究間異質性存在統計學意義(I2>50%或P≤0.05),故采用隨機效應模型進行Meta分析結果顯示,BAT組的心力衰竭再住院持續時間(干預后的住院時間減去干預前的住院時間)短于對照組(P<0.05)。見圖8。

圖8 心力衰竭再住院持續時間的Meta分析注:各組例數為剔除失訪、退出研究等患者后的最終例數。

2.3.7 全因死亡率:共有4篇文獻[8,15-17](共5項研究)分析了全因死亡率,各研究間異質性無統計學意義(I2≤50%且P>0.05),故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示,BAT組與對照組的全因死亡率差異無統計學意義(P>0.05)。見圖9。

圖9 全因死亡比較的Meta分析注:各組例數為剔除失訪、退出研究等患者后的最終例數。

2.4 發表偏倚 針對各結局指標繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗,結果顯示NYHA心功能分級、LVEF、心力衰竭再住院次數、心力衰竭再住院持續時間、全因死亡率的圖形分布對稱,提示不存在發表偏倚,見圖10至圖14;MLHFQ評分、6 min步行距離的圖形分布不完全對稱,提示可能存在發表偏倚,見圖15、圖16。

圖10 NYHA心功能分級的漏斗圖 圖11 LVEF的漏斗圖

圖12 心力衰竭再住院次數的漏斗圖 圖13 心力衰竭再住院持續時間的漏斗圖

圖14 全因死亡率的漏斗圖 圖15 MLHFQ評分的漏斗圖

圖16 6 min步行距離的漏斗圖

3 討 論

頸動脈竇位于頸內動脈起始處,其竇壁的外膜深層有壓力感受性神經末梢裝置,即頸動脈竇壓力感受器。BAT裝置由脈沖發生器和一根電極導線組成,通過微創手術分別植于鎖骨下方和頸動脈竇部[18]。脈沖發生器通過電極導線向頸動脈竇壓力感受器發送電信號并傳遞至大腦,大腦隨之對心臟、血管和腎臟進行反饋調節,使交感神經活性降低、迷走神經活性增加,從而減輕心臟后負荷、增加心臟排血量,達到治療心力衰竭的目的[19]。2019年美國食品藥品監督管理局批準將該裝置用于心力衰竭藥物治療無效、不符合CRT適應證、難治性心力衰竭的患者,但禁用于合并頸動脈潰瘍性斑塊或頸動脈狹窄>50%、存在頸動脈竇壓力感受器損傷或自主神經功能紊亂、緩慢型心律失常未得到有效控制、雙側頸動脈分叉位于下頜骨平面以上的患者。

2014年,Gronda等[7]首次對BAT治療HFrEF的效果進行評估,該研究納入11例HFrEF患者并隨訪6個月,結果表明BAT可能通過調節自主神經平衡改善患者預后。2015年,Abraham等[8]發表了HOPE4HF研究的結果,該研究是首個關于BAT治療HFrEF的多中心RCT,入組146例LVEF≤35%、NYHA心功能Ⅲ級、接受GDMT的HFrEF患者,結果表明BAT治療HFrEF患者安全有效,其主要不良心腦血管事件發生率為2.8%,生活質量評分、6 min步行距離及NYHA心功能分級較對照組患者(僅接受GDMT)均有明顯改善。同年,Zile等[16]在Abraham等[8]的研究基礎上將HFrEF患者分為CRT組和非CRT組,每組均再分為BAT組和對照組(僅接受GDMT)兩個亞組,隨訪6個月后發現BAT組的各項指標(生活質量評分、6 min步行距離、NYHA心功能分級、LVEF、心力衰竭再住院次數、心力衰竭再住院持續時間、全因死亡率)均優于對照組,且非CRT組的指標改善情況較CRT組更為顯著,提示BAT治療可提高HFrEF患者生活質量和運動耐量,且在未接受CRT治療的患者中療效更為明顯。2016年,Weaver等[15]報告了HOPE4HF研究的長期隨訪結果,結果顯示BAT組的全因死亡率略低于對照組(僅接受GDMT),且N-末端腦鈉肽前體水平、NYHA分級、收縮壓、MLHFQ評分及6 min步行距離等指標的改善程度均優于對照組。1年后,Wacher等[14]以收縮壓水平將HFrEF患者分為收縮壓≤116 mmHg組和收縮壓>116 mmHg組,進一步探討BAT治療HFrEF的效果,結果顯示接受BAT的患者MLHFQ評分、NYHA分級及6 min步行距離的改善程度均 優于僅接受GDMT的患者,且這一結果與患者收縮壓的基線水平無關,表明對于低血壓的HFrEF患者,BAT治療同樣有效。2018年,Halbach等[13]根據是否合并冠心病分將HFrEF患者為兩組,發現無論是否合并冠心病,BAT的 有效性和安全性均無統計學差異,提示BAT可改善缺血性和非缺血性HFrEF患者的N-末端腦鈉肽前體水平、運動耐量和生活質量。2020年,Zile等[17]發表了美國食品藥品監督管理局批準開展的BAT用于治療HFrEF患者的研究結果,表明BAT用于治療HFrEF是安全可行,可顯著改善患者的生活質量、運動耐量和N-末端腦鈉肽前體水平。由此可見,現有的研究均證實BAT治療HFrEF是安全有效的。

然而,目前關于BAT治療HFrEF研究數量仍較少,且針對部分觀察指標的評估結果存在差異,故本研究通過Meta分析法對現有的RCT進行分析,系統評價BAT治療HFrEF的有效性和安全性,為臨床實踐提供循證依據。本研究共納入6個RCT進行系統評價,結果提示BAT可改善HFrEF患者的NYHA分級,提高患者6 min步行距離,減少患者心力衰竭再住院次數,以及縮短患者心力衰竭再住院持續時間(均P<0.05)。因此,對于常規治療無效的HFrEF患者,使用BAT是一種有效的選擇。BAT安全性較高的原因可能為BAT不是生命支持設備,該裝置停止工作不會對患者造成危害,只是患者不再獲益。需要注意的是,血壓和心率具有晝夜節律的特點,而目前BAT的參數是醫生根據臨床經驗進行設置,未來有望通過監測血壓來自動調整參數,從而獲得最佳的治療效果[20]。此外,本研究結果顯示,兩組在全因死亡、MLHFQ評分、LVEF方面差異均無統計學意義(均P>0.05),這或許與納入研究數量和部分研究樣本量較小有關,今后還需大樣本、多中心研究進一步證實BAT在這些方面的優勢。

本研究的局限性:(1)雖然納入的研究均為RCT,但大部分樣本量較小,且均來自歐美地區,國內尚無相關的研究,人種、地區、醫療環境的差異可能存在實施偏倚;(2)受研究數量的限制,我們將納入的部分RCT根據收縮壓水平、合并冠心病情況、CRT治療情況再分組以增加研究數量,這降低了研究間的可比性;(3)由于缺乏長時間的隨訪結果,無法對患者的臨床獲益進行準確評估;(4)文獻篩選過程可能存在搜索不全及發表偏倚的問題。

綜上所述,BAT可改善HFrEF患者的心功能和運動耐量,降低患者心力衰竭再住院風險,但仍需更多大樣本、高質量、長時間隨訪的RCT證實BAT治療HFrEF患者的療效和安全性。