益腎活血方聯合中藥熏蒸治療硼替佐米致周圍神經病變的臨床效果

秦敏儉 衛 煒 張 潔

(南通大學附屬啟東醫院老年科,江蘇省啟東市 226200)

多發性骨髓瘤屬于血液系統的常見惡性疾病,多見于中老年人,是僅次于白血病的第二大血液系統惡性腫瘤,目前尚無有效的治療方法。隨著新型靶向藥物的出現,尤其是蛋白酶體抑制劑硼替佐米在臨床的廣泛應用,多發性骨髓瘤患者的完全緩解率和總生存期得到極大提高[1],然而藥物不良反應在一定程度上影響患者的治療效果及生存質量。中醫中無周圍神經病變這一病名,根據疾病特點及患者的臨床表現,中醫將周圍神經病變歸于“痹癥”“麻木不仁”“痿證”等范疇[2]。中藥治療硼替佐米致周圍神經病變(bortezomib-induced peripheral neuropathy,BIPN)的作用機制雖然尚不明確,但中藥在BIPN的治療中具有獨特的優勢,可減輕化療所致的不良反應[3]。因此,本研究通過觀察患者的臨床療效、神經毒性、生活質量等指標來評估益腎活血方聯合中藥熏蒸中西醫結合治療BIPN的有效性及安全性,為BIPN的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年5月至2022年5月在我院就診的74例BIPN患者作為研究對象。納入標準:(1)年齡18～80歲;(2)意識清醒,無理解障礙、記憶障礙等;(3)患者及家屬均同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標準:(1)合并嚴重心、腦、肝、腎、呼吸系統、血液系統等疾病及精神性疾病;(2)合并因腫瘤壓迫、營養障礙、血栓性疾病、糖尿病等因素造成的周圍神經病變;(3)預計生存期≤1個月;(4)治療期間使用其他營養神經及擴張血管藥物;(5)不配合者。采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組,每組37例。觀察組中男性21例、女性16例,年齡53～67(60.33±5.08)歲,病程1～5(3.26±0.39)年,Durie-Salmon(DS)分期Ⅰ期11例、Ⅱ期12 例、Ⅲ期14例,國際分期體系(International Staging System,ISS)分期Ⅰ期9例、Ⅱ期15例、Ⅲ期13例,修訂的修正后國際分期體系(Revised International Staging System,R-ISS)分期Ⅰ期7例、Ⅱ期21例、Ⅲ期9例;對照組中男性20例、女性17例,年齡50～66(59.62±4.86)歲,病程1～7(3.14±0.52)年,DS分期Ⅰ期10例、Ⅱ期14例、Ⅲ期13例,ISS分期Ⅰ期11例、Ⅱ 期16例、Ⅲ期10例,R-ISS分期Ⅰ期9例、Ⅱ期18例、Ⅲ期10例ISS分期Ⅰ期9例、Ⅱ期18例、Ⅲ期10例。兩組患者的性別、年齡、病程、DS分期、ISS分期、R-ISS分期比較,差異均無統計學意義(均P>0.05),具有可比性。本研究已經獲得我院醫學倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準:(1)符合《中國多發性骨髓瘤診治指南(2017年修訂)》中多發性骨髓瘤的診斷標準[4]。(2)以硼替佐米為基礎化療藥物,治療后出現周圍神經病變表現,即藥物治療后出現以下一項或多項指標異常:① 感覺神經系統,包括痛覺、觸覺、振動覺等;② 運動神經系統,包括肌力、踝反射、橈反射等;③ 自主神經系統,包括發汗試驗、心眼試驗、皮膚劃痕試驗等;④ 神經電生理,神經傳導速度有一項或一項以上結果出現減慢。

1.2.2 中醫診斷標準:根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]進行診斷,即存在肢體麻木,時有疼痛且痛有定處,皮膚出現瘀點或瘀斑,可伴有肢體屈伸不利,感覺障礙,腰膝酸軟,舌暗,舌下脈絡瘀曲,脈沉弦或細。

1.3 治療方法 所有患者均靜脈注射了注射用甲鈷胺(瑞陽制藥股份有限公司,國藥準字H20050352,0.5 mg/瓶)0.5 mg/次,1次/d,治療2周后改為口服甲鈷胺片[衛材(中國)藥業有限公司,國藥準字H20143107,0.5 mg/片]0.5 mg/次,3次/d,繼續治療2周。觀察組在此基礎上加用益腎活血方聯合中藥熏蒸治療。益腎活血方方劑組成包括黃芪30 g、黨參15 g、杜仲15 g、桑寄生12 g、續斷15 g、丹參15 g、雞血藤20 g、炒白芍30 g、當歸15 g、白花蛇草15 g、甘草6 g。根據患者的癥狀對方劑進行加減,如伴有腹脹、呃逆、嘔吐可加用陳皮、清半夏、紫蘇梗等;大便干結可加用大黃、枳實等;腎陽虛偏重可加用巴戟天、菟絲子等;腎陰虛偏重可加用龜板膠、酒黃精等。方劑由我院煎藥室代煎,湯劑規格為200 mL/袋,于早晚飯后半小時溫服,每次100 mL,治療4周,囑患者注意保暖。中藥熏蒸藥方組成包括黃芪、紅花、川芎、桂枝、雞血藤及透骨草各30 g,艾葉20 g。由我院煎藥室代煎,湯劑規格為400 mL/袋。將湯劑400 mL放置在熏蒸艙當中,熏蒸時間為30 min,熏蒸治療后沖洗熏蒸部位,每日上午1次,治療4周。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效:治療4周后進行評價。痊愈指周圍神經病變等級消失;顯效指周圍神經病變等級較治療前降低≥2級;有效指周圍神經病變等級較治療前降低1級;無效指周圍神經病變等級不變甚至較治療前增加。采用美國癌癥研究所通用毒性分級標準[6]進行周圍神經病變等級評估,該標準分為0級、1級、3級、4級、5級,級別越高病變越嚴重?？傆行?%)=(痊愈+顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.4.2 神經毒性:以神經毒性評分[7]來評價兩組患者治療前及治療4周后的神經毒性。該量表共11個維度,每個維度0～4分,總分0～44分,分數越高表示神經毒性越嚴重。

1.4.3 生活質量:采用Karnofsky功能狀態(Karnofsky Performance State,KPS)評分量表[8]評估兩組患者治療前及治療4周后的生活質量。該量表總分0～100分,分數越高表示健康狀況越好。

1.4.4 疼痛評分:采用疼痛數字評價量表(Numerical Rating Scale,NRS)[9]評估兩組患者治療前及治療4周后神經疼痛程度。該量表總分0～10分,分數越高表示疼痛越劇烈。

1.4.5 神經傳導速度:采用肌電圖與誘發電位儀(上海諾誠電氣股份有限公司,型號:NeuroCare-D1)檢測患者治療前后的神經傳導速度。先將電極陰極放在神經遠端,將陽極放在神經的近端,兩者相隔2～3 cm,將記錄電極放在肌腹,將參考電極放在肌腱,將地線放在刺激電極和記錄電極之間。分別測量兩組患者治療前及治療4周后兩側正中神經、腓總神經的運動神經傳導速度(motor nerve conduction velocity,MNCV)和感覺神經傳導速度(sensory nerve conduction velocity,SNCV),同一測量指標取左右兩側平均值。

1.5 統計學分析 采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析,計數資料以例數(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗;計量資料以(x±s)表示,組內比較采用配對t檢驗,組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者臨床療效的比較 觀察組總有效率為83.78%(31/37),高于對照組的62.16%(23/37)(χ2=11.613,P=0.009)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效的比較(n)

2.2 治療前后兩組神經毒性評分、KPS評分、疼痛NRS評分的比較 治療前,兩組的神經毒性評分、KPS評分、疼痛NRS評分差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療后,兩組的神經毒性評分、疼痛NRS評分均低于治療前,且觀察組低于對照組(均P<0.05);兩組的KPS評分均高于治療前,且觀察組高于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組的神經毒性評分、KPS評分、疼痛NRS評分的比較(x±s,分)

2.3 治療前后兩組患者神經傳導速度的比較 治療前,兩組的正中神經MNCV和SNCV、腓總神經MNCV和SNCV神經傳導速度比較,差異均無統計學意義(均P>0.05)。治療后,觀察組正中神經MNCV、兩組正中神經SNCV、兩組腓總神經MNCV和SNCV神經傳導速度均較治療前增快,且觀察組神經傳導速度快于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組患者神經傳導速度的比較(x±s,m/s)

組別n正中神經SNCV治療前治療后t值P值腓總神經SNCV治療前治療后t值P值觀察組3741.13±2.5545.26±2.377.216<0.00135.92±2.5642.09±2.4410.612<0.001對照組3740.38±2.2342.72±2.254.493<0.00136.02±2.1840.35±2.288.350<0.001 t值1.3464.7270.1813.169P值 0.091<0.001 0.4280.002

3 討 論

多發性骨髓瘤是起源于漿細胞的惡性腫瘤,新型治療藥物的不斷出現為多發性骨髓瘤的治療提供了更多選擇。其中硼替佐米可通過干擾核因子κB信號傳導,阻斷腫瘤細胞之間白細胞介素6的表達,抑制生長因子受體、血管生成等,達到阻滯細胞周期抗腫瘤的目的[10]。硼替佐米在治療多發性骨髓瘤的過程中常會引起不同程度的周圍神經病變,主要表現為四肢末端麻木、疼痛,有手套-襪套型感覺障礙,這種改變使患者生活質量受到不同程度的影響,導致部分患者用藥減少或中斷[11]。

中醫認為BIPN主要與正氣虛損及外邪入侵有關[12]。內外二因相互作用使得臟腑氣血陰陽兩虛,則引發感覺異常、麻木、疼痛等癥狀。隨著現代中醫藥技術的不斷進步,中醫藥在防止化療導致的周圍神經病變方面具有極大的優勢。腎氣為腎經所化,是臟腑之氣的根本,容易受到化療藥物的影響從而出現血虧虛諸證,腎虧則易引起邪毒侵犯從而痹阻經絡[13]。因此,補腎固精、活血化瘀應當貫穿于BIPN的治療。本研究所用的益腎活血方中,黃芪可生血、行血,黨參可養血生津,杜仲可補肝腎,三者共為君藥,使方劑具有益肝補腎之功效[1,14]。桑寄生、續斷可補益肝腎,強筋健骨,且續斷能通行血脈而增強活血化瘀之效。丹參、雞血藤可祛瘀血、生新血;當歸為血中之氣藥,與雞血藤共為臣藥,二者合用可補益肝腎、祛瘀生血。炒白芍可止痛、柔肝、健脾,白花蛇舌草可清熱解毒,二者共為佐藥。甘草作為使藥調和諸藥,使得方劑具有補腎益精、活血化瘀的功效[1]。而中藥熏蒸則可發揮溫水開泄腠理的功能,使藥物透過皮膚直接進入血液循環并改善營養供給?，F代研究發現,中藥熏蒸不僅可預防BIPN的發生,還可以提高患者的感覺神經與運動神經的傳導速度[15]。

本研究采用益腎活血方聯合中藥熏蒸治療,結果顯示,觀察組的臨床療效優于對照組(P<0.05),說明在治療BIPN的過程中使用甲鈷胺聯合益腎活血方及中藥熏蒸可更有效地改善患者的周圍神經損傷情況,療效優于單用甲鈷胺治療。治療后,觀察組與對照組的神經毒性評分均較治療前下降,且觀察組的神經毒性評分低于對照組(均P<0.05),說明益腎活血方聯合中藥熏蒸對外周神經的保護作用更強,可治療多發性骨髓瘤患者硼替佐米化療期間出現的神經毒性反應。治療后兩組的疼痛NRS評分均低于治療前,且觀察組的疼痛NRS評分低于對照組(均P<0.05);治療后兩組的KPS評分均高于治療前,觀察組的KPS評分高于對照組(均P<0.05)。說明益腎活血方聯合中藥熏蒸還可更好地改善患者生活質量,并降低BIPN引起的神經痛,改善BIPN的臨床癥狀。同時,治療后,觀察組正中神經MNCV、兩組正中神經SNCV、兩組腓總神經MNCV和SNCV均較治療前增快,且觀察組的以上指標均優于對照組(均P<0.05),提示益腎活血方聯合中藥熏蒸治療可更好地改善神經傳導速度。本研究通過發揮中醫藥的優勢,使BIPN患者在臨床療效、神經毒性、生活質量、疼痛程度、神經傳導速度等方面得到明顯改善。但本研究結果受患者主觀因素影響較大,且樣本較小,觀察時間較短,同時實驗室客觀條件的限制也可能導致統計學偏差。

綜上所述,隨著硼替佐米在多發性骨髓瘤中的廣泛應用,BIPN的出現使得硼替佐米的治療效果受到影響。而在甲鈷胺治療基礎上使用益腎活血方及中藥熏蒸,可有效地提高BIPN患者的臨床療效,減輕神經毒性及疼痛,改善患者的生活質量,提高神經傳導速度,效果優于單獨使用甲鈷胺治療,為BIPN的治療提供了新思路。