血清低氧誘導因子1α和促紅細胞生成素水平與老年慢性腎臟病患者發生貧血的關系▲

趙 芳 趙 青 游愛萍

(1 河北省第八人民醫院腎內科,河北省石家莊市 050000;2 石家莊普濟中西醫結合醫院中醫科,河北省石家莊市 050011)

臨床上,慢性腎臟病主要是指病程超過3個月的腎臟疾病,主要病因包括原發性腎小球腎炎、高血壓腎病和糖尿病腎病等,主要臨床表現為水腫、腰痛、泡沫尿、血尿、夜尿增多等,該疾病預后較差,不能根治,嚴重影響患者身心健康[1-2]。隨著社會人口老齡化加劇,老年慢性腎臟病的患病率呈現逐年上升的趨勢[3]。貧血是慢性腎臟病最常見的并發癥之一,也是慢性腎臟病患者心血管事件高發和腎功能惡化的重要危險因素[4]。

低氧誘導因子1α(hypoxia inducible factor 1α,HIF-1α)有多種生物學效應,其不僅可以調控一系列靶基因的表達,還能夠有效降低肌酐水平,以及抑制腎組織的纖維化[5]。當機體處于低氧狀態時,HIF-1α可通過參與血管生成、紅細胞生成及無氧代謝等過程發揮主要作用。促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)主要在腎臟合成,主要作用是刺激紅細胞生成[6]。而HIF-1α是調控EPO改善鐵代謝及鐵合成最關鍵的因子。慢性腎臟病患者因腎臟受到損傷,EPO合成減少,容易發生貧血。為此,本研究檢測老年慢性腎臟病患者的血清HIF-1α和EPO水平,分析兩者與此類患者發生貧血的關系,以期為臨床診治提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年3月至2020年12月河北省第八人民醫院腎內科收治的200例老年慢性腎臟病患者為研究對象。患者均符合腎臟病預后質量倡議(Kidney Disease Outcome Quality Initiative,K/DOQI)[7]指南中關于慢性腎臟病3～4期的診斷標準,即符合以下兩項即可確診:(1)腎臟損傷時間≥3個月,腎臟損傷表現包括血、尿成分異常或影像學檢查異常或病理學檢查異常;(2)15 mL/(min·1.73 m2)<估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2),且持續≥3個月,有或無腎損傷證據。納入標準:(1)年齡>60歲;(2)經病理活檢證實腎臟發生實質病變;(3)臨床資料及隨訪資料完整。排除標準:(1)心、肝、脾等存在嚴重器質性病變的患者;(2)合并嚴重心腦血管疾病患者;(3)合并惡性腫瘤、感染性疾病或血液系統疾病患者;(4)大量使用免疫抑制劑或近1個月有使用EPO、鐵劑患者,以及輸血患者。根據有無貧血將患者分為貧血組(120例)和無貧血組(80例)。貧血組中男性68例、女性52例,年齡60～78(68.23±6.98)歲,體質指數20.1～26.7(23.36±2.12)kg/m2;無貧血組中男性41例、女性39例,年齡62～79(67.41±6.82)歲,體質指數20.3～26.4(23.08±2.23)kg/m2。兩組患者年齡、性別、體質指數差異均無統計學意義(均P>0.05),具有可比性。患者或其直系親屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。本研究經河北省第八人民醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 研究方法

1.2.1 血清HIF-1α、EPO水平的檢測:采集患者入院后第2天清晨空腹肘靜脈血6 mL,以3 500 r/min離心10 min后收集上層血清,置于-20 ℃冰箱待測。采用ELISA檢測患者血清HIF-1α與EPO的水平,檢測儀器為DG5033A型酶標儀(山東桑澤儀器儀表有限公司),試劑盒由武漢益普生物科技有限公司提供(批號:2020-0536、2019-0825),完全按照說明書操作步驟進行檢測。

1.2.2 一般臨床指標的收集:收集患者腎臟病類型。取1.2.1部分的血清,采用化學發光免疫分析法檢測血清葉酸、維生素B12、鐵蛋白水平,葉酸檢測試劑盒購自江西英大生物技術有限公司(批號:2019-0114),維生素B12檢測試劑盒購自深圳天深醫療器械有限公司(批號:2019-0822),鐵蛋白檢測試劑盒購自杭州昊鑫生物科技股份有限公司(批號:2019-0617)。采用全自動生化分析儀(山東博科生物產業有限公司,型號:BK-1200)檢測總膽固醇、三酰甘油、白蛋白、肌酐、尿素氮、尿酸水平,根據公式計算eGFR,eGFR=175×[血清肌酐(μmol/L)/88.4]-1.154×年齡-0.203(×0.742女性)。另采集患者入院后第2天清晨空腹肘靜脈血2 mL,采用全自動血液細胞分析儀(上海寰熙醫療器械有限公司,型號:SC-5280)檢測血紅蛋白水平。

1.3 統計學分析 采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。計量資料以(x±s)表示,組間比較采用兩獨立樣本t檢驗;計數資料以例數(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗;使用Pearson相關系數分析連續變量的相關性;采用多因素Logistic回歸模型分析老年慢性腎臟病患者發生貧血的影響因素。以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者一般臨床指標及血清HIF-1α、EPO水平的比較 兩組患者的腎臟病類型及血清葉酸、維生素B12、總膽固醇、三酰甘油、白蛋白水平差異無統計學意義(均P>0.05);貧血組患者血清肌酐、尿素氮、尿酸、HIF-1α水平高于無貧血組,血清鐵蛋白水平、eGFR、血清EPO水平和血紅蛋白水平低于無貧血組(均P<0.05),見表1。

表1 兩組患者一般臨床指標及血清HIF-1α、EPO水平的比較

2.2 貧血組患者血清HIF-1α、EPO水平與血紅蛋白、血清鐵蛋白水平的相關性 貧血組患者血清HIF-1α水平與血清鐵蛋白水平、血紅蛋白水平均呈負相關(均P<0.05);血清EPO水平與血清鐵蛋白水平、血紅蛋白水平均呈正相關(均P<0.05),見表2。

表2 合并貧血的老年慢性腎臟病患者血清HIF-1α、EPO水平與血紅蛋白、血清鐵蛋白水平的相關性

2.3 老年慢性腎臟病患者發生貧血的影響因素 將老年慢性腎臟病患者是否發生貧血作為因變量(1=是,0=否),將eGFR及血清肌酐、尿素氮、尿酸、鐵蛋白、HIF-1α、EPO水平作為自變量(均為實測值)納入多因素Logistic回歸分析,結果顯示血清HIF-1α水平是老年慢性腎臟病患者發生貧血的獨立危險因素(P<0.05),血清EPO水平是老年慢性腎臟病患者發生貧血的保護因素(P<0.05),見表3。

表3 老年慢性腎臟病患者發生貧血的影響因素多因素Logistic回歸分析

3 討 論

慢性腎臟病是全球廣泛關注的公眾健康問題,其在我國的患病率也呈現逐年上升的趨勢,其中老年是慢性腎臟病的高發人群,老年患者由于造血功能減退、營養吸收不良等原因,其發生貧血的概率更高[8]。本研究結果顯示,貧血組的老年慢性腎臟病患者血清肌酐、尿素氮、尿酸水平高于無貧血組,eGFR低于無貧血組(均P<0.05)。這提示腎損傷嚴重的老年慢性腎臟病患者更容易發生貧血。

正常機體中HIF-1α的降解需經脯氨酰羥化酶羥基化、連接酶復合物泛素化,而后被蛋白酶降解。當機體處于低氧狀態,脯氨酰羥化酶活性降低,HIF-1α未被羥基化即發生降解,從而增加EPO的合成,進而促進了機體對鐵的攝取和利用[9]。本研究結果顯示,貧血組患者血清HIF-1α水平高于無貧血組,且血清HIF-1α水平與血清鐵蛋白水平、血紅蛋白水平均呈負相關,為老年慢性腎臟病患者發生貧血的獨立危險因素(均P<0.05),這說明HIF-1α參與了老年慢性腎臟病患者貧血的發生,且與貧血程度相關。

EPO屬于糖蛋白類激素,是促進紅細胞生成和成熟的重要調節因子,具有促進造血的作用,其對多種器官或組織尤其是腎臟組織具有保護作用。近年來研究發現,EPO在機體缺血再灌注損傷時,對肝、肺、腦、腎等多種器官具有保護作用[10-11]。李陽等[12]的研究表明,EPO對脂肪肝模型大鼠肝臟缺血再灌注損傷具有保護及抗細胞凋亡的作用;馮錦錦等[13]研究發現EPO可以有效促進腎功能的恢復,增加機體對水的重吸收,并可使尿液滲透壓升高。本研究結果顯示,合并貧血的老年慢性腎臟病患者血清EPO水平降低,且與血清鐵蛋白水平、血紅蛋白水平均呈正相關,還是老年慢性腎臟病患者發生貧血的保護因素(均P<0.05),提示EPO在預防老年慢性腎臟病患者發生貧血中發揮重要作用。

綜上所述,合并貧血的老年慢性腎臟病患者血清HIF-1α水平升高,血清EPO水平降低,兩者可能共同參與老年慢性腎臟病患者貧血的發生。本研究結果或可為老年慢性腎臟病貧血的診治提供思路。