坦度螺酮聯合沙庫巴曲纈沙坦治療原發性高血壓伴焦慮患者的療效及機制▲

郭曉平 袁艷敏

(河北省滄州中西醫結合醫院心內二科,河北省滄州市 061000)

原發性高血壓(essential hypertension,EH)指的是病因不明的血壓升高性疾病,占高血壓的90%～95%。EH以體循環動脈血壓升高為主要特征,早期多無典型臨床癥狀,部分患者會出現輕微頭暈、疲勞、失眠、肢體麻木等癥狀,隨著病情進展,可導致心、腦、腎、視網膜等一系列靶器官損害,嚴重影響患者的身心健康[1]。EH屬于一種身心疾病,情緒因素、社會因素、環境因素等均可導致其發病。研究發現[2],焦慮是誘發高血壓的獨立危險因素,與無焦慮情緒人群相比,有焦慮情緒人群患高血壓的概率增加。而長期高血壓引起的靶器官損害及一系列軀體化癥狀,可引發或加重患者的焦慮情緒,二者之間可以相互影響,導致病情進展[3]。因此,臨床上治療EH伴焦慮的患者時,需要在積極控制血壓的同時,重視抗焦慮治療。坦度螺酮是5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)1A受體激動劑,主要用于治療各種原因所致的焦慮[4]。沙庫巴曲纈沙坦是腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑纈沙坦組成的復合制劑,具有降低血壓、延緩或逆轉左心房重構等作用,目前被廣泛應用于心血管疾病的治療[5]。為有效提高EH伴焦慮患者的臨床療效,促進患者臨床癥狀的緩解,本研究給予EH伴焦慮患者坦度螺酮聯合沙庫巴曲纈沙坦治療,觀察其臨床療效并分析其作用機制。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020年1月至2022年1月在我院接受治療的160例EH伴焦慮患者作為研究對象,使用隨機數字表法將其分為觀察組和對照組,每組80例。納入標準:(1)EH的診斷符合《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》[6]中的標準,即未使用降壓藥,非同日測量血壓3次,收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg,如既往有EH病史,正在使用降壓藥,即使收縮壓/舒張壓<140/90 mmHg,也診斷為EH。(2)焦慮的診斷符合《CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標準(第3版)》[7]中的標準,且焦慮自評量表(Self-Rating Anxiety Scale,SAS)[8]評分≥50分,漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)評分[9]≥14分。(3)年齡18～80歲。(4)近3個月內未使用過抗焦慮藥物、鎮靜催眠類藥物。(5)意識清晰,無交流障礙和認知功能障礙。(6)自愿簽署知情同意書。(7)對本研究所需藥物無使用禁忌證。(8)無自殺行為或傾向。排除標準:(1)繼發性高血壓;(2)EH病情嚴重,已出現嚴重靶器官損害;(3)患有阿爾茨海默病、癲癇等神經系統疾病,存在腦卒中、腦腫瘤等嚴重腦器質性疾病;(4)伴有全身感染性疾病、血液系統、免疫系統疾病,或合并心、肺、肝、腎功能障礙;(5)有藥物依賴史或酗酒史,有個人精神病史或精神病家族史,合并其他情感障礙;(6)近期有重大生活變故;(7)妊娠或哺乳期女性。觀察組中男性43例、女性37例,年齡34～78(61.25±10.64)歲,EH病程3～22(6.72±1.98)年,1級高血壓44例、2級高血壓24例、3級高血壓12例。對照組中男性39例、女性41例,年齡36～77(60.52±10.15)歲,EH病程2～21(6.53±1.82)年,1級高血壓48例、2級高血壓22例、3級高血壓10例。兩組上述基線資料差異均無統計學意義(均P>0.05),具有可比性。本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法 入組后指導所有患者進行合理鍛煉、低鹽飲食,囑其戒煙、限酒、規律作息。在此基礎上給予對照組患者沙庫巴曲纈沙坦鈉片[北京諾華制藥有限公司,國藥準字J20190002,規格100 mg(沙庫巴曲49 mg/纈沙坦51 mg)/片]口服,200 mg/次,1次/d。觀察組在對照組基礎上加用枸櫞酸坦度螺酮膠囊(四川科瑞德制藥股份有限公司,國藥準字H20060046,規格10 mg/粒)口服,1粒/次,3次/d。兩組患者均連續治療8周后接受相關評估。

1.3 觀察指標

1.3.1 血壓指標:治療前后采用動態血壓監護儀(Welch Allyn公司,型號:ABPM 7100)監測兩組患者的24 h動態血壓,白晝(06:00—22:00)每隔20 min測量1次,夜間[22:00—06:00(次日)]每隔30 min測量1次。動態血壓參數包括白晝平均收縮壓、白晝平均舒張壓、夜間平均收縮壓、夜間平均舒張壓、24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓。評估患者的血壓晝夜節律變化,如10%≤夜間收縮壓下降率<20%則為杓型節律,否則為非杓型節律,夜間收縮壓下降率=(白晝平均收縮壓-夜間平均收縮壓)/白晝平均收縮壓×100%。

1.3.2 焦慮程度:治療前后采用SAS、HAMA評價患者的焦慮程度。SAS包括20個條目,每個條目粗分計1～4分,標準分=總粗分×1.25,標準分滿分為100分,≥50分提示有焦慮,評分越高則焦慮越嚴重。HAMA包括14個條目,每個條目計0～4分,滿分56分,≥14分提示有焦慮,分數越高則焦慮越嚴重。

1.3.3 血管內皮功能:治療前后收集患者空腹靜脈血6 mL,置于肝素抗凝管內,4 ℃下以3 000 r/min離心15 min,取上層血清,分裝后置入-80 ℃凍存待測。采用ELISA測定血清內皮素1、血管性血友病因子(von Willebrand factor,vWF)水平,所用儀器為酶標儀(Bio-Rad公司,型號:680型),試劑盒均購自上海澤葉生物科技有限公司(批號:內皮素1為201912003、202010007、202108005,vWF為201911050、202008027、202105034)。采用硝酸還原酶法檢測血清一氧化氮水平,所用儀器為可見分光光度計(上海元析儀器有限公司,型號:V-5100B),試劑盒購自上海滬崢生物科技有限公司(批號:20191108、20200923、20210715)。上述檢測均按說明書嚴格操作。

1.3.4 其他血清學指標:治療前后收集患者血清標本,方法同1.3.3。采用循環酶法檢測血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)水平,所用儀器為生化分析儀(OLYMPUS公司,型號:AU640),試劑盒均購自英科新創(廈門)科技股份有限公司(批號:19100402、20080356、21060079)。采用ELISA測定血清核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)、白細胞介素(interleukin,IL)-1β水平,試劑盒均購自江西江藍純生物試劑有限公司(批號:NLRP3為1909082401、2006213804、2104130846,IL-1β為C191108402Z、C200905417Z、C210641069Z)。上述檢測均按說明書嚴格操作。

1.3.5 不良反應:觀察并統計兩組患者在用藥過程中出現不良反應的情況,包括頭暈、頭痛、咳嗽、高鉀血癥、嗜睡等。其中血清鉀≥5.5 mmol/L診斷為高鉀血癥。

1.4 臨床療效判定標準 于治療8周后參照文獻[10]評估臨床療效。顯效:頭暈、頭痛、心悸、疲勞、緊張、不安、心煩等臨床癥狀體征較治療前顯著好轉,舒張壓與治療前相比降低≥10 mmHg且恢復正常,或舒張壓未恢復正常但與治療前相比降低≥20 mmHg,SAS或HAMA減分率≥50%;有效:頭暈、頭痛、心悸、疲勞、緊張、不安、心煩等臨床癥狀體征有所好轉,舒張壓與治療前相比降低<10 mmHg但達正常水平,或舒張壓與治療前相比降低10～20 mmHg但未恢復正常,或收縮壓與治療前相比降低≥30 mmHg,SAS或HAMA減分率≥25%但<50%;無效:未達上述標準,甚至病情加重。減分率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.5 統計學分析 使用SPSS 22.0統計軟件進行統計學分析。正態分布的計量資料以(x±s)表示,組間比較采用兩獨立樣本t檢驗,組內比較采用配對t檢驗;計數資料以例數和百分比表示,組間比較采用χ2檢驗或校正χ2檢驗。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 治療前后兩組動態血壓參數比較 治療前,兩組患者的白晝平均收縮壓、白晝平均舒張壓、夜間平均收縮壓、夜間平均舒張壓、24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓比較,差異均無統計學意義(均P>0.05);治療后,兩組白晝平均收縮壓、白晝平均舒張壓、夜間平均收縮壓、夜間平均舒張壓、24 h平均收縮壓、24 h平均舒張壓均較治療前降低(均P<0.05),且觀察組上述指標低于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組動態血壓參數比較(x±s,mmHg)

組別n夜間平均收縮壓治療前治療后t值P值夜間平均舒張壓治療前治療后t值P值觀察組80142.53±7.34128.15±4.5614.885<0.00185.32±8.2971.05±4.7613.352<0.001對照組80141.98±7.75135.66±5.415.981<0.00185.18±8.4675.56±5.208.665<0.001 t值0.4619.4940.1065.722P值0.646<0.0010.916<0.001

組別n24 h平均收縮壓治療前治療后t值P值24 h平均舒張壓治療前治療后t值P值觀察組80149.13±8.25135.31±5.3412.578<0.00187.23±9.2575.68±5.229.726<0.001對照組80148.67±8.57141.34±6.426.123<0.00187.48±9.4680.27±6.345.663<0.001 t值0.3466.4590.1694.999P值0.730<0.0010.866<0.001

2.2 治療前后兩組血壓晝夜節律變化的比較 觀察組和對照組治療后杓型節律占比與治療前相比均有提高,其中觀察組治療前后比較差異有統計學意義(P<0.05),對照組治療前后比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,觀察組杓型節律占比高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組血壓晝夜節律變化的比較[n(%)]

2.3 治療前后兩組SAS和HAMA評分的比較 治療前,兩組患者的SAS和HAMA評分比較,差異均無統計學意義(均P>0.05);治療后,兩組SAS和HAMA評分均較治療前顯著下降,且觀察組SAS和HAMA評分低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 治療前后兩組SAS、HAMA評分的比較(x±s,分)

2.4 治療前后兩組血管內皮功能指標的比較 治療前,兩組患者的血清內皮素1、一氧化氮、vWF水平比較,差異均無統計學意義(均P>0.05);治療后,兩組血清內皮素1、vWF水平均較治療前降低,血清一氧化氮水平均較治療前升高,且觀察組血清內皮素1、vWF水平低于對照組,血清一氧化氮水平高于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 治療前后兩組血管內皮功能指標的比較(x±s)

2.5 治療前后兩組血清Hcy、NLRP3和IL-1β水平比較 治療前,兩組患者的血清Hcy、NLRP3和IL-1β水平比較,差異均無統計學意義(均P>0.05);治療后,兩組血清Hcy、NLRP3和IL-1β水平均較治療前降低,且觀察組上述指標低于對照組(均P<0.05)。見表5。

表5 治療前后兩組血清Hcy、NLRP3和IL-1β水平的比較(x±s)

2.6 兩組不良反應的比較 觀察組不良反應總發生率為6.25%(5/80),與對照組5.00%(4/80)相比,差異無統計學意義(χ2=0.000,P=1.000)。見表6。

表6 兩組不良反應的比較(n)

2.7 兩組臨床療效的比較 觀察組總有效率為92.50%(74/80),高于對照組的77.50%(62/80)(χ2=7.059,P=0.008)。見表7。

表7 兩組臨床療效的比較(n)

3 討 論

近年來,隨著社會生活節奏加快、人們飲食及作息習慣發生改變,EH伴焦慮的患者日益增多,發病率呈明顯升高趨勢[11]。研究證實[12],EH與焦慮等負性情緒之間存在密切的相關性,焦慮可導致高血壓患病風險明顯增加,且高血壓的病情嚴重程度隨著焦慮的加重而加重。研究發現,焦慮情緒可增加交感神經興奮性,使兒茶酚胺釋放增多,導致小動脈收縮增強,外周阻力增加,進而使血壓升高[13]。此外,交感神經興奮性增高,可導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活,引起水鈉潴留,導致血壓升高,主要表現為血壓晝夜節律消失,血壓杓型節律占比降低,甚至出現非杓型節律[14]。EH伴焦慮患者的血壓波動性往往較大,血壓晝夜節律異常,加之受到焦慮情緒的影響,可導致患者發生心腦血管疾病的風險明顯增加。另外,長期高血壓狀態導致的靶器官損害及一系列軀體癥狀,會加重患者的焦慮情緒,情緒波動可使血壓穩定性下降,影響降壓藥物的療效,形成惡性循環[15]。因此,EH伴焦慮患者的臨床癥狀體征要比單純EH患者復雜,臨床除了常規給予降壓藥治療,還需重視抗焦慮治療,但目前臨床醫生往往忽略了心理治療的重要性,此類聯合治療在臨床上應用較少。為此,本研究選用坦度螺酮聯合沙庫巴曲纈沙坦治療EH伴焦慮患者,探討聯合抗焦慮治療對此類患者的臨床效果。

沙庫巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑,能同時抑制血管緊張素Ⅱ受體與腦啡肽,該藥首先被獲批應用于心力衰竭的臨床治療。但隨著對該藥物研究的深入,發現其在高血壓的治療中也可發揮良好的降壓作用,并可對心、腎、血管等靶器官起保護作用。一項薈萃分析結果顯示[16],相比于血管緊張素受體拮抗劑,應用沙庫巴曲纈沙坦治療EH可獲得更好的降壓效果。坦度螺酮是5-HT1A受體激動劑,是一種新型的抗焦慮藥物,主要通過選擇性激動大腦邊緣系統的海馬、杏仁核等部位的5-HT1A受體,抑制5-HT能神經活動,進而發揮抗焦慮作用。此外,長期使用坦度螺酮還可下調5-HT2A受體,發揮抗抑郁作用[17]。該藥物不會影響學習與記憶功能,無耐受性與依賴性,安全性較高,患者依從性較好,目前在臨床上已經廣泛應用于抗焦慮治療。袁艷敏等[18]的研究表明,在常規控制血壓及對癥治療的基礎上給予坦度螺酮治療不僅能改善高血壓患者的焦慮、抑郁情緒,還可改善非杓型高血壓患者的血壓晝夜節律,從而獲得更佳的降壓效果。本研究中,觀察組患者治療后總有效率達到了92.50%,高于對照組的77.50%。此外,本研究通過比較兩組治療前后動態血壓參數、SAS和HAMA評分發現,治療后兩組各項動態血壓參數均較治療前降低,杓型節律占比均較治療前升高,SAS和HAMA評分均較治療前降低,且均以觀察組的改善更明顯。上述結果提示,沙庫巴曲纈沙坦聯合坦度螺酮治療EH伴焦慮能有效緩解患者的焦慮情緒,維持血壓穩定,改善血壓晝夜節律,提高治療效果。其原因在于,坦度螺酮作為一種新型的非苯二氮卓類抗焦慮藥物,對原發性焦慮及各種繼發性焦慮均有很好的治療效果,患者的焦慮情緒得到有效緩解后,可減少機體兒茶酚胺水平,抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統的異常激活,因此更有利于血壓的控制及異常血壓晝夜節律的恢復。

血管內皮功能損傷與EH的發生和發展密切相關。血管內皮不僅是血管平滑肌重要的保護屏障,也是重要的內分泌器官與效應器官。血管內皮功能障礙是誘發高血壓靶器官損害的重要原因,而長期高血壓狀態也會導致血管壁負荷加重,引起或加重動脈粥樣硬化,損害血管內皮功能[19]。內皮素1、一氧化氮均是重要的血管活性物質,其中內皮素1屬于血管收縮因子,可增加血管阻力,加重內皮細胞損傷。一氧化氮為血管舒張因子,可抑制血管平滑肌細胞增殖與血小板聚集,保護血管內皮,抑制血栓形成。正常情況下,一氧化氮與內皮素1之間維持動態平衡,當血管內皮細胞發生損傷后,可導致大量的氧自由基釋放,引起內皮素1水平異常升高,一氧化氮生成減少,血管活性物質大量釋放,血管平滑肌收縮,進而導致血壓升高。vWF是一種大分子蛋白多聚體,可促進血小板黏附與血栓形成,進而損傷血管內皮功能。本研究中,通過比較兩組患者治療前后的血管內皮功能指標得出,兩組治療后血清內皮素1、vWF水平均較治療前降低,血清一氧化氮水平均較治療前升高,其均以觀察組的改善更明顯。可見,相對于單用沙庫巴曲纈沙坦,坦度螺酮聯合沙庫巴曲纈沙坦在改善EH伴焦慮患者的血管內皮功能方面更具優勢。

EH伴焦慮的發生機制復雜,其產生可能與植物神經紊亂、免疫炎癥反應等引起的神經系統損傷有關。NLRP3是核苷酸結合寡聚化結構域樣受體家族成員之一,廣泛參與機體內免疫炎癥反應,與各種心腦血管疾病、神經系統疾病等均有密切的相關性[20]。NLRP3可與凋亡相關斑點樣蛋白、Caspase-1等組成蛋白復合體(炎癥小體),激活后可使促炎蛋白酶活化,誘導IL-1β、IL-6等促炎因子分泌,激活全身炎癥反應,造成血管內炎癥損傷,誘發神經細胞凋亡、高血壓、冠狀動脈病變等[21]。朱新華等[22]發現,高血壓患者的血清NLRP3、IL-1β水平高于健康人群,NLRP3與頸動脈內膜中膜厚度、SYNTAX評分(評估冠狀動脈病變嚴重程度)均呈正相關,NLRP3可能參與了高血壓及冠狀動脈病變的發生及發展過程。近年來也有研究顯示,焦慮患者的血清炎癥因子水平較健康人群明顯升高,且炎癥因子表達水平與焦慮嚴重程度呈正相關,炎癥因子可參與焦慮患者機體的免疫調節過程[23]。Hcy是一種含硫氨基酸,是蛋氨酸與半胱氨酸代謝的中間產物,其高表達與心腦血管疾病密切相關。正常情況下,人體內Hcy的產生與清除維持著動態平衡,其異常表達可打破該平衡,從而誘發相關疾病。Hcy表達過高可造成血管內皮細胞損傷,引起血管舒縮功能障礙,最終形成動脈粥樣硬化。此外,Hcy也與焦慮關系密切,是影響焦慮的重要因子,一項研究顯示,Hcy水平是影響高血壓合并焦慮的高危因素[24]。Hcy可降低一氧化氮生成量及一氧化氮合酶活性,促進氧自由基生成,其高表達可降低人體甲基化與抗氧化能力,減少5-HT生成,引發或加重焦慮。羅宗等[25]認為,Hcy可使神經細胞凋亡程序被激活,降低細胞膜Na+-K+-三磷酸腺苷酶活性,影響神經細胞代謝,造成神經細胞損傷,進而導致情緒波動,且Hcy可對肌酸、磷酸肌酸水平產生影響,致使腦內能量代謝異常,影響患者情緒。本研究中,治療后兩組患者血清Hcy、NLRP3和IL-1β水平均較治療前降低,且均以觀察組的下降更明顯。這提示與單用沙庫巴曲纈沙坦相比,坦度螺酮聯合沙庫巴曲纈沙坦能更有效地下調EH伴焦慮患者的血清Hcy、NLRP3和IL-1β水平,從而抑制體內炎癥反應,減輕血管內皮損傷,減輕焦慮情緒。

綜上所述,坦度螺酮聯合沙庫巴曲纈沙坦不僅可安全有效地控制EH伴焦慮患者的血壓,還可緩解患者的焦慮情緒,且效果優于單用沙庫巴曲纈沙坦,其作用機制可能與更有效地調節血清Hcy、NLRP3、IL-1β水平及血管內皮功能有關。