闌尾低級別黏液性腫瘤的診療進展

王玉,劉國星,王宏磊△,吳瑜 （.天津市南開醫院,天津 30000;.天津醫科大學,天津 300070）

原發性闌尾腫瘤臨床少見，通常在急性闌尾炎的闌尾切除標本中確定[1]。其主要病理分型包括上皮性腫瘤、間葉性腫瘤和淋巴瘤，其中上皮來源腫瘤約占90%以上[2]。闌尾低級別黏液性腫瘤（low-grade appendiceal mucinous neoplasm，LAMN）是上皮來源腫瘤的主要病理類型，多由于糞石或慢性炎癥導致闌尾的管腔狹窄堵塞，黏液物質積存引起管腔擴張，黏液推擠進入闌尾壁內或壁外而形成的[3-5]。其組織學特征是黏液上皮具有低度細胞學異型性，但沒有明顯的侵襲性特征。LAMN在大多數情況下術前無法明確診斷，因此，外科手術切除是目前最佳的治療方法。對于闌尾切除術后診斷為LAMN的患者，是否需要進一步治療，目前國內外尚無針對此病的臨床指南及共識，并且暫無大型前瞻性的隨機對照研究指導臨床實踐。同時，LAMN尚未形成被廣泛接受的臨床診療策略。因此，本文從LAMN診斷和治療角度進行綜述，為指導臨床實踐、制定臨床診療策略提供理論依據。

1 LAMN診斷

1.1 病理學與病理分期 長期以來，由于闌尾黏液性腫瘤（appendiceal mucinous neoplasms，AMNs）及其相關的腹膜疾病缺乏統一的診斷標準，導致其命名術語和分類系統較為混亂。例如，與AMN相關的轉移性疾病，當病變局限于腹膜并由低級別黏液性上皮組成時，可被稱為低級別腹膜黏液癌、播散性腹膜黏液腺瘤或累及腹膜的LAMN[3,6-8]。2016年國際腹膜表面腫瘤協作組（Peritoneal Surface Oncology Group International，PSOGI）發表了規范AMNs命名術語和診斷標準的共識，將AMN分類為闌尾鋸齒狀病變和息肉等前驅病變、LAMN、闌尾高級別黏液性腫瘤（high-grade appendiceal mucinous neoplasm，HAMN）和黏液腺癌（mucinous adenocarcinoma，MAC）。其中LAMN被定義為黏液性腫瘤具有低級別的細胞異型性合并以下任一結構特征：黏膜肌缺失、黏膜下纖維化、“推擠式”浸潤（膨脹或憩室樣生長）、上皮扁平或波浪狀生長、闌尾破裂、闌尾外發現黏液細胞和/或黏液組織[9]。

同樣，美國癌癥聯合委員會（American Joint Commission on Cancer，AJCC）也試圖通過更新癌癥分期指南解決LAMN病理報告的混亂局面。以往的LAMN分期標準與傳統的闌尾腺癌相同，即基于腫瘤浸潤闌尾壁的深度進行分期[10]，侵入黏膜下層為pT1期，侵入固有肌層為pT2期。然而LAMN存在推擠性生長，導致黏膜肌消失、黏膜下層及固有肌層纖維化，并常伴有黏液外溢的傾向，準確評估LAMN的浸潤深度難度較高。此外，該分期僅將腹腔內黏液含有腫瘤細胞定義為腹腔轉移，并未體現脫細胞黏蛋白的重要性。因此，AJCC在第八版癌癥分期手冊中提出了專門針對LAMN的腫瘤分期系統（見表1）：當腫瘤局限于固有肌層時為pTis期；當腫瘤性黏液上皮或脫細胞黏蛋白侵至漿膜下或闌尾系膜，但在對術后標本進行組織學檢查結果顯示未累及臟層腹膜軟組織時為pT3期；當腫瘤侵入臟層腹膜，包括腫瘤細胞或無細胞黏蛋白累及闌尾漿膜或闌尾系膜漿膜時為pT4a期，腫瘤直接侵及其他器官或結直腸時為pT4b期；pT1和pT2不再用于LAMN的分期。LAMN的淋巴結轉移分類標準與結直腸腺癌相同。此外，無細胞黏蛋白播散至腹膜時為pM1a期，含有腫瘤性黏液上皮的腹膜沉積為pM1b期，腫瘤轉移至腹膜以外的部位為pM1c期[11]。Yantiss[12]等人通過回顧性研究發現，當黏蛋白局限于闌尾周圍（pT4a）時，含有腫瘤上皮細胞比無腫瘤細胞疾病復發甚至死亡的風險增加，且具有統計學意義（P=0.03）。因此，LAMN pT4a期是否需要進一步區分黏液中有無腫瘤細胞仍需要進一步研究。

表1 AJCC第8版[11]LAMN分期

1.2 臨床表現 LAMN患者通常無特異性癥狀且臨床表現個體差異性大，甚至50%的患者日常無癥狀，大多在體檢時或手術中發現，因此，很難通過術前臨床表現來診斷[13]。LAMN患者最常見的癥狀與闌尾炎發作時類似，表現為右下腹疼痛，多由于黏液潴留引發闌尾管腔擴張引起[14]。其中部分病人可在右側髂窩觸及腫塊，也可有體重減輕、惡心嘔吐、食欲下降等消化道癥狀，嚴重者甚至引起腹腔嚴重感染、彌漫性腹膜炎、腸梗阻、腸套疊、消化道出血、輸尿管壓迫、新發臍疝、腹股溝疝、不育等并發癥[13,15]。

1.3 影像學檢查 LAMN在影像學上常表現為闌尾黏液囊腫（appendiceal mucocele，AM）。超聲圖像中闌尾黏液囊腫的典型表現是“洋蔥皮樣”改變[16]。CT表現為右下腹類圓形、包裹完整的囊性腫塊，與盲腸相通，囊壁可增厚伴輕度強化，囊內容物密度略高于水的密度，不伴強化，周圍可伴滲出或腫大淋巴結；50%病例可見鈣化，內部表現為點狀鈣化，囊壁表現為弧形鈣化[17-18]。當闌尾短徑＞15mm時，診斷為AM的敏感度為83%，特異度為92%，并且病變直徑越大，診斷準確度越高[19]。

LAMN在結腸鏡下的表現主要是闌尾開口處的黏膜下腫物。多數LAMN患者由于闌尾腔堵塞，黏液組織很難到達盲腸腔內，因此，常規內鏡下黏膜活檢對該病確診意義非常有限[20-22]。但有研究表明，與普通人群相比，闌尾腫瘤患者合并結直腸病變風險較高，13%-42%的原發性上皮闌尾腫瘤的患者中同時合并結直腸腫瘤[23]。總體來說，結腸鏡檢查雖然對LAMN明確診斷價值不大，但可以明確是否合并結直腸病變。故應對確診或疑似闌尾腫瘤的患者行結腸鏡檢查。

1.4 腫瘤標志物 腫瘤標志物（CEA、CA199、CA125）的測定對于LAMN的術前診斷有一定意義。研究表明，高達67%的患者腫瘤標志物可呈現升高趨勢[13]。此外，部分腫瘤標志物可能在預后方面有所提示，如水平升高可能預示著復發或死亡風險的增加[24]。盡管腫瘤標志物尚未很好地、個體化地預測疾病復發，但將影像學檢查與不同階段（治療前、化療期間、手術后）腫瘤標志物水平的變化相結合，相較于單獨的影像學檢查，可更加及時、準確、有效地評估疾病的緩解或進展[23]。

2 LAMN治療

闌尾黏液性腫瘤首選外科手術治療，因為術前難以確定腫瘤的良惡性，并且5%-15%的腫瘤可能發生破裂，存在播散和進展為腹膜假黏液瘤的風險[25]。LAMN目前尚沒有標準的治療方案，其手術方式、手術入路的選擇以及術后化療的作用仍存在爭議。

2.1 手術方式的選擇 研究表明，LAMN患者的淋巴結很少受累，對于僅表現出局部病變的LAMN，單純闌尾切除術即可達到良好的治療效果[3,6,12,26-28]。Li[27]等人對50例LAMN患者進行回顧性研究，30名患者（60%）行闌尾切除術，13名患者（26%）行盲腸切除術，7名患者（14%）行右半結腸切除術，中位隨訪時間為4年。4年后，這些患者均未出現臨床復發。Young[29]等人在一項大規模、多中心的回顧性研究中對不同術式AMN患者的生存率進行比較，結果顯示行單純闌尾切除術組患者5年總生存率（overall survival，OS）和疾病特異性生存率（disease‐specific survival，DSS）分別為97.3%和100%，盲腸切除術組患者5年OS和DSS分別為94.4%和94.4%，右半結腸切除術組患者5年OS和DSS分別為93.5%和97.2%，不同術式組之間患者的生存率并無統計學差異[OS（P=0.86）和DSS（P=0.31）]。同樣，Gonzalez-Moreno[30]等人對501名原發性闌尾腫瘤患者進行了多變量分析發現，與單純闌尾切除術相比，右半結腸切除術并沒有提高AMN患者的生存期。因此，對于局限于闌尾的LAMN患者，保證完整切除腫瘤的闌尾切除術即可取得理想的療效。

手術切緣評估是腫瘤病理評估的重要組成部分。在許多器官系統中，手術切緣受累被認為是進行追加手術或治療的指征。闌尾近端切緣陽性可能代表著闌尾殘端或盲腸中仍存在殘余病灶，進而導致疾病復發或擴散。因此，一些學者認為對于低級別闌尾黏液性腫瘤患者來說，術后闌尾切緣陽性時應行進一步擴大根治術。Fournier[24]等人對98例LAMN患者進行術后隨訪，其中約有20%的患者術后出現復發，通過對手術切緣狀態進行單因素回歸分析，發現手術切緣陽性是患者術后復發的危險因素。因此，對于切緣陽性的患者，擴大切除范圍、行右半結腸切除可以降低復發風險。然而，部分研究結果顯示，手術切緣狀態并不是患者術后復發的危險因素。Arnason[31]等人通過病例對照研究發現，當LAMN局限于闌尾漿膜內時，闌尾切緣狀態與疾病復發或腹膜播散無關。Baumgartner[32]等人通過多中心的回顧性研究也發現，手術切緣狀態并不是LAMN術后腹膜復發的危險因素。因此，對于闌尾切除術后切緣陽性的LAMN患者，進行保守的密切隨訪觀察，包括影像學復查以及腫瘤標志物的監測，可能是一種較為合理的治療策略[26,31,33]。

目前，對于pT4a期LAMN患者外科治療方式的選擇尚無定論。多數研究結果發現，闌尾外黏蛋白中有無腫瘤細胞，對患者預后存在重要的影響[3,12,26]。一項研究表明，LAMN pT4a期患者闌尾外黏蛋白中無腫瘤細胞時腹膜復發風險約為3%，而含腫瘤細胞時腹膜復發風險高達36%[34]。因此，對于pT4a期含有腫瘤細胞黏液的患者提倡行腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS），以減少腹膜種植轉移的概率[35-36]。

腹膜假性黏液瘤（pseudomyxoma peritonei，PMP）是以腹腔內黏液種植和黏液腹水進行性積累為特征的一種臨床綜合征，目前研究表明大部分PMP是由LAMN腹膜擴散引起的[25,37-39]。Chua[40]等人對2298例接受CRS伴或不伴腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）的AMNs腹膜受累患者進行多因素分析，結果顯示完全的CRS是腹膜轉移性AMNs長期生存的最強預測指標；HIPEC與無病生存期（disease-free survival，DFS）顯著相關，但與OS無關。Lu[41]等人對低級別PMP患者全身化療的效果進行了一項大型回顧性研究，結果顯示是否接受全身化療與患者OS無關。因此，對于存在腹膜轉移的LAMN患者來說，完全的CRS聯合HIPEC應成為其標準的治療方法[42]。

2.2 手術入路的選擇 腹腔鏡手術在LAMN治療的安全性方面尚存爭議。因為腹腔鏡下處理闌尾根部容易造成LAMN破裂，導致腫瘤細胞擴散。手術操作應仔細、輕柔，盡量避免腫瘤破裂，降低腹膜種植的風險[13]。對此，部分學者堅持認為開腹手術應作為LAMN首選的手術方式。然而，已有研究表明，腹腔鏡手術與開腹手術相比，其術后臨床復發率并沒有增加[13]。因此，對于沒有破裂和播散證據的患者，腹腔鏡手術應成為目前首選的手術方式[25,43]。

3 總結

LAMN的臨床表現無特異性，術前影像學檢查和腫瘤標志物測定可輔助診斷，但最終確診依賴術中及術后的病理結果。對于影像學檢查提示闌尾囊性占位的病人，應在充分評估后通過手術將病變組織完整切除。LAMN患者手術治療方式的選擇取決于腫瘤分期以及闌尾外黏蛋白中有無腫瘤細胞。對于未侵及闌尾漿膜的局限性LAMN，可行單純的闌尾切除術，如闌尾近端切緣陽性，患者可能通過術后密切隨訪而獲益。當含有腫瘤細胞的黏液侵及漿膜表面但局限于闌尾周圍時，CRS可以減少腹膜種植轉移的概率。LAMN合并PMP時，完全的CRS聯合HIPEC目前仍是提高患者生存期最佳的方法。對于不同分期的患者如何選擇合適的治療方式以及同一分期不同手術方式如何選擇，仍缺乏大規模的前瞻性臨床試驗做進一步研究。