達英-35聯合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征不孕的療效及其對患者內分泌性激素和代謝的影響分析

劉正愛

鄒城市婦幼保健計劃生育服務中心婦產科生殖健康不孕科，山東鄒城 273500

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome,PCOS）作為一種婦科常見內分泌疾病，患者臨床癥狀表現為無排卵性不育、月經紊亂、痤瘡、代謝異常等，該類疾病在生育期女性患者中發病率達到6%~10%[1]。達英-35屬于一種口服避孕藥，主要由炔雌醇和醋酸環丙孕酮組成，該藥物的主要作用就是通過丘腦垂體抑制黃體生成素[2]，進而抑制卵泡膜細胞高水平雄激素的產生[3]。二甲雙胍屬于胰島素受體增敏劑，可調節患者血糖，在促進葡萄糖被攝入和消化的過程中，有效抑制肝糖原的產生，進而提高胰島素敏感性，使胰島素能夠更好地發揮血糖調節功能，改善代謝水平。將達英-35與二甲雙胍聯合應用，在有效降低雄激素水平的過程中能進一步改善胰島素抵抗，防止PCOS的產生，促進黃體生成素的增加，有效刺激卵泡生長，達到治療PCOS不孕患者的目的[4-6]。本研究選擇鄒城市婦幼保健計劃生育服務中心2019年5月—2021年10月收治的110例PCOS不孕患者為研究對象，研究達英-35與二甲雙胍聯合應用的治療效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經醫院醫學倫理委員會批準選擇本中心婦科所收治的PCOS不孕患者110例作為研究對象，按數字編號奇偶法分為對照組與觀察組，各55例。對照組年齡 22~43歲,平均（29.7±3.4）歲；病程3~8年,平均（5.4±2.3）年；不孕年限 1~7年,平均（3.4±1.2）年。觀察組年齡 21~44歲,平均（30.7±4.8）歲；病程2~8年,平均（5.6±3.1）年；不孕年限1~7年,平均（3.5±2.1）年。兩組患者年齡、病程、不孕年限等基線資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。具有可比性。

1.2 納入與排除標準

納入標準[7-9]：①符合鹿特丹會議關于PCOS診斷標準；②患者為稀發排卵或者無排卵癥狀；③無規律月經或者呈閉經狀態；④卵巢多囊改變；⑤知悉研究基本情況自愿參與。

排除標準：①先天性腎上腺皮質增生，可能分泌雄激素的腫瘤性疾病、庫興綜合征以及其他疾病引起的排卵障礙者；②既往曾服用克羅米芬、使用人絨毛促性腺激素者；③有腹腔鏡卵巢打孔手術史者；④雌孕激素藥物服用禁忌證者；⑤中途不配合醫護措施退出者。

1.3 方法

對照組患者采用達英-35（國藥準字J20140114；規格：2 mg×21片）進行治療，患者月經第5天起每日為患者口服達英-35，1片/d，患者睡前服用，連續服用21 d后停藥，待患者出現撤退性出血后，第5天重復按上述方法用藥，連續治療3個療程，每個療程30 d。

觀察組在對照組基礎上聯合二甲雙胍（國藥準字 H20051662；規格：10片×2板/盒）進行治療，500 mg/次、3次/d，口服用藥，用藥頻率和療程與達英-35完全相同。

上述兩組患者在完成2個療程的治療之后均采用克羅米芬以低劑量促性腺激素緩解方案進行促排卵治療。

1.4 觀察指標

于患者月經期第3~5天自凌晨空腹8 h之后抽取5 mL靜脈血，采用電化學發光免疫分析法進行促黃體生成激素（leuteinizing hormone,LH）、泌乳素（prolactin, PRL）、雌二醇（estradiol, E2）、睪酮（testos?terone, T）指標觀察，進行空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、空腹胰島素（fasting insulin, FINS）、總膽固醇（total cholesterol, TC）、三酰甘油（triglyceride,TG）檢測[10-11]，觀察兩組患者的排卵率以及妊娠情況[12-13]。

1.5 統計方法

采用SPSS 21.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料經檢驗符合正態分布，采用(±s）表示，進行t檢驗；計數資料采用[n(%）]表示，進行χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者性激素分泌結果比較

治療前兩組各項性激素指標水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后兩組性激素水平較治療前改善，且觀察組優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者性激素分泌水平對比(±s）

組別對照組（n=55）觀察組（n=55）t值P值LH(U/L）治療前12.64±2.53 12.46±2.72 0.359 0.720治療后9.44±1.20 8.72±1.16 3.199 0.002 PRL(pmol/L）治療前19.22±3.11 19.41±3.42 0.305 0.761治療后17.55±2.15 15.44±2.17 5.123<0.001 E2(pmol/L）治療前48.24±4.75 49.23±4.11 1.169 0.245治療后53.92±5.18 58.99±4.78 5.335<0.001 T(nmol/L）治療前2.94±0.55 2.93±0.73 0.081 0.936治療后2.27±0.62 2.03±0.32 2.551 0.012

2.2 兩組患者代謝指標水平比較

治療前兩組各項代謝性指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）。治療后兩組代謝指標水平較治療前改善，且觀察組優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者代謝性指標水平對比(±s）

表2 兩組患者代謝性指標水平對比(±s）

組別對照組（n=55）觀察組（n=55）t值P值TC(mmol/L）治療前6.17±0.43 6.11±0.41 0.749 0.455治療后5.87±0.32 4.89±0.37 14.857<0.001 TG(mmol/L）治療前1.80±0.18 1.79±0.19 0.283 0.777治療后1.70±0.12 1.48±0.11 10.023<0.001 FPG(mmol/L）治療前5.36±0.37 5.45±0.52 1.046 0.298治療后5.12±0.29 4.62±0.24 9.851<0.001 FINS(pg/mL）治療前25.96±2.31 24.98±3.12 1.872 0.064治療后18.73±3.42 15.93±2.14 5.147<0.001

2.3 兩組患者排卵率和妊娠率比較

觀察組患者的排卵率和妊娠率分別為70.91%、52.73%，對照組分別為47.27%、21.82%，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者排卵率和妊娠率對比[n(%）]

3 討論

PCOS在臨床中較為常見，其發病原因與遺傳、環境、免疫、內分泌功能異常、神經功能異常等多種因素密切相關[14]。而導致患者出現PCOS生殖障礙的重要因素就在于患者因卵巢卵泡發育功能出現異常情況，進而導致排卵情況異常，引起相關癥狀。而結合患者的臨床生理指標進行觀察，當其出現PCOS以后，患者會因為下丘腦分泌的促性腺激素釋放激素功能紊亂，進而導致垂體分泌的促性腺激素比例失調，引起體內LH水平升高[15-16]。LH的大量產生會導致患者出現高雄激素血癥，進一步引起卵泡發育障礙。最終臨床癥狀表現為月經紊亂，出現無排卵性不孕。近幾年來隨著對PCOS臨床研究的不斷深入，發現當人體處于高胰島素狀態時可刺激LH的產生，同時在高胰島素環境下還會導致患者性激素結合蛋白水平降低，進一步引起游離睪酮水平升高，導致患者出現PCOS。臨床研究表明PCOS患者體內血清LH、PRL、E2、T等水平偏高就是患者胰島素抵抗表現之一[17-18]。胰島素抵抗狀態下患者的內分泌功能異常、血糖水平增高、血脂代謝功能紊亂。因此，認為改善胰島素抵抗也是有效降低患者黃體生成素和性激素水平，進而為患者卵泡發育提供良好環境的重要措施。

達英-35屬于一種治療PCOS的常規藥物，該藥物所含的環丙孕酮能夠有效抑制垂體促性腺激素分泌水平，進而達到降低患者體內睪酮水平的目的。炔雌醇也能夠有效促進性激素結合蛋白水平增加，使患者體內的雄激素水平顯著降低。運用達英-35調節患者體內雄激素水平能夠發揮顯著作用已得到證實，但是達英-35對患者體內的胰島素抵抗現象卻無明顯的改善效果。谷牧青等[17]選擇了59例PCOS患者作為研究對象采用達英-35進行治療，在連續治療3個周期后進行自身對照，以患者的性激素水平和代謝水平作為觀察指標，發現治療后 患 者 的 LH（8.02±4.86）mIU/L、SHBG（59.26±46.87）nmol/L等指標，治療前（P<0.05）。而患者的體質指數、收縮壓、舒張壓、血脂水平、TC、TG、FIN水平均無顯著變化。

從另一個角度出發，結合PCOS產生的另一個影響因素，以改善患者體內胰島素環境達到對PCOS患者進行治療的目的，可在患者接受達英-35進行雄激素調節的過程中，進一步采用改善胰島素抵抗的常規藥物二甲雙胍進行聯合治療，以達到調節患者胰島素水平、為卵泡發育提供良好環境的目標。借助于二甲雙胍藥物的應用能夠使患者體內的β細胞功能得到顯著改善，同時在二甲雙胍用藥期間，患者胰島素的自身敏感性會進一步增強，有利于全面提高患者的胰島素調節機制，促進患者體內胰島素受體絡氨酸激酶活性提高，改善患者血糖水平和雄激素水平，達到治療PCOS的目的。李建華[18]選擇80例PCOS患者進行平行對照研究，證實吡格列酮二甲雙胍能改善PCOS患者FINS(10.9±5.3）μU/mL、胰島素抵抗指數(2.6±1.3）以及性激素FSH(7.0±2.2）IU/L、LH（6.4±2.2）U/L水平，同時研究中以月經周期改善率作為觀察指標[30例（75.0%）vs 14例（35.0%）]，顯示吡格列酮二甲雙胍片對PCOS患者也能有良好的改善效果。

本研究對所選PCOS患者在采用達英-35進行臨床治療的過程中，同步采用二甲雙胍藥物聯合應用，顯示達英-35與二甲雙胍聯合用藥能夠達到互補的優勢，使兩者在調解患者體內雄激素水平以及改善胰島素抵抗效果方面共同發揮作用，使患者的性激素分泌指標 LH（8.72±1.16）U/L、PRL（15.44±2.17）pmol/L、E2（58.99±4.78）pmol/L顯著改善（P<0.05），代謝性指標TC、TG顯著改善，進而使患者的排卵率（70.91%）和妊娠率（52.73%）得到提高。研究結果與前人理論具有一致性，說明此方案可在同級醫院推廣應用。

綜上所述，在達英-35用藥的基礎之上聯合二甲雙胍治療PCOS，可有效改善患者性激素分泌水平，改善代謝指標，促進排卵和妊娠，提高臨床治療效果，可在本院及同級醫院推廣應用。