肝癌伴門靜脈癌栓內放療治療的臨床薈萃分析

丁睿博，沈磊，魏巍，許業傳

安徽醫科大學第一附屬醫院肝膽外科，安徽合肥 230032

肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是常見癌癥[1]，我國HCC發病率相對較高。臨床上肝癌可能會侵犯門靜脈從而形成門靜脈癌栓（portal vein tu?mor thrombus, PVTT）[2]，有文獻報道HCC形成PVTT達44.0%~62.2%[3]。HCC伴PVTT患者治療效果極差，可能在短時間就會發生肝功能衰竭或癌栓脫落，患者可能死于肺栓塞、心臟填塞等，如果不能得到及時治療，患者的中位生存時間僅僅為2.7個月[4-5]。

當前尚未對肝癌伴門靜脈癌栓的治療標準達成共識。靶向藥物、手術切除、肝動脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）、放療和多種治療手段綜合治療都沒有獲得令人滿意療效。本文分析了2010年1月—2022年1月期間對內放療（門靜脈內植入125I粒子）聯合TACE與僅行TACE未植入125I粒子的文獻進行薈萃分析，希望能對臨床治療方案選擇提供一定的參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

用計算機在 Wan Fang Data、Cochrane Library、CNKI 、PubMed、EMbase、Web of Science數據庫中檢索內放療治療HCC伴PVTT有對照組的臨床研究文獻。中文檢索詞為肝臟腫瘤、肝腫瘤、肝細胞腫瘤、門靜脈癌栓、肝癌、肝細胞肝癌、動脈化療栓塞治療以及植入125I粒子等；英文檢索詞為liver cancer，liver neoplasms，hepatocellular cancer，hepatic neoplasm，transcatheter arterial chemoembolization，125I，portal vein tumor thrombus等。檢索時限2010年1月—2022年1月。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①公開發表的內放療治療HCC伴PVTT的研究文獻；②經多種診療手段證實HCC伴PVTT，尚無骨骼和腦肺部等遠處轉移的研究文獻；③觀察組采取內放療（TACE并門靜脈內125I粒子植入）治療，對照組為TACE加三維適形放療或單純TACE的研究文獻；④具有確定術后觀察指標的研究文獻。

排除標準：①無對照組的研究文獻；②綜述、會議紀要、專家評論和講座等；③無法下載全文或者無完整觀察數據的研究文獻；④數據重復或者部分數據重復的研究文獻；⑤非中文、英文文獻。

1.3 方法

由兩位研究人員分別獨立篩選研究文獻、提取資料并進行核對，發生分歧時請求其他研究人員判斷。篩選文獻時閱讀文題和摘要從而排除明顯不相關的文獻，然后閱讀全文，來確定是否最終納入研究文獻。把統計數據輸入Excel中。

1.4 觀察指標

①文獻基本特征。②治療后按實體瘤療效評價標準評定治療近期療效，分為疾病完全緩解、部分緩解、病情穩定、疾病進展。疾病緩解包括完全緩解和部分緩解；疾病控制包括疾病緩解和病情穩定。③治療后生存情況分析，包括術后1年、術后3年生存率，中位生存期和平均壽命。④發生偏倚評估。

1.5 統計方法

采用RevMan5.4軟件對納入研究文獻進行薈萃分析。計數資料用比值比（OR）作為效應指標，計量資料用均數差（MD）作為效應指標，效應量都給出估計值以及95%置信區間（CI）。

2 結果

2.1 文獻檢索情況分析

初步檢索獲取168篇相關研究文獻，經逐層篩選最后納入12篇研究文獻[6-17]，共納入1 015例患者，其中觀察組共527例，對照組共488例。文獻篩選過程和結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征分析

最終納入12篇研究文獻，其中5篇隨機對照實驗（randomized controlled trial, RCT）文獻屬偏倚風險較低文獻；7篇非RCT文獻紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Sale, NOS）評 分 為 6~7分 。見表1。

表1 納入文獻基本特征分析

2.3 治療后疾病緩解率分析

共有10篇文獻[6,8-16]分析觀察組和對照組838例患者治療近期病情緩解情況，觀察組445例患者中229例病情得到緩解（51.5%），對照組393例患者中113例病情得到緩解（28.8%）。薈萃分析顯示觀察組的疾病緩解率明顯高于對照組，差異有統計學意義（OR=4.20，95%CI=2.27~7.78，P=0.000 8）。亞組分析干預措施中對照組是否進行外放療治療的隨機效應模型顯示，觀察組的疾病緩解率與外放療對照組比較，差異無統計學意義（OR=3.97，95%CI=0.73~21.51，P=0.11）；觀察組的疾病緩解率優于未放療對照組，差異有統計學意義（OR=4.30，95%CI=2.32~7.95，P<0.000 1）。兩亞組的疾病緩解率比較，差異無統計學意義（P=0.93），見圖2。

圖2 緩解率的隨機效應模型分析

2.4 治療后疾病控制率分析

共有8篇文獻[9-16]分析觀察組和對照組共604例患者的治療近期病情控制情況，觀察組296例患者中252例病情得到控制（85.1%），對照組308例患者中227例病情得到控制（73.7%）。薈萃分析顯示觀察組的疾病控制率明顯高于對照組，差異有統計學意義（OR=2.42，95%CI=1.54~3.79，P=0.000 1），提示內放療治療具明顯優勢。亞組分析干預措施中對照組是否外放療治療的隨機效應模型顯示，觀察組的疾病控制率與外放療對照組比較，差異有統計學意義（OR=2.70，95%CI=1.11~6.60，P=0.03）；觀察組的疾病控制率比未放療對照組具有很大的優勢，差異有統計學意義（OR=2.33，95%CI=1.39~3.92，P=0.001）。兩亞組之間的疾病控制率比較，差異無統計學意義（P=0.78）。見圖3。

圖3 控制率的隨機效應模型分析

2.5 治療后術后1年生存率分析

共有12篇文獻[6-17]給出了觀察組和對照組共1 013例患者1年生存情況，觀察組525例患者中305例（58.1%）和對照組488例患者中175例（35.9%）術后生存超過1年。薈萃分析顯示觀察組患者1年生存率明顯好于對照組，差異有統計學意義（OR=2.93，95%CI=2.20~3.90，P<0.000 1）。亞組分析干預措施中對照組是否進行外放療的隨機效應模型顯示，觀察組1年生存率明顯高于外放療對照組，差異有統計學意義（OR=2.52，95%CI=1.53～4.15，P=0.003）；觀察組的1年生存率與未放療對照組比較，差異有統計學意義（OR=3.16，95%CI=2.23~4.46，P<0.000 1）。亞組之間1年生存率比較，差異無統計學意義（P=0.47）。見圖4。

圖4 術后1年生存率分析

2.6 治療后術后3年生存率分析

共有5篇文獻[9-10,13,15-16]分析368例患者3年生存情況，觀察組184例患者中57例（31.0%）和對照組184例患者中27例（14.7%）術后生存超過3年。薈萃分析顯示觀察組的3年生存率與對照組比較，差異有統計學意義（OR=3.02，95%CI=1.75~5.21，P<0.000 1）。見圖5。

圖5 術后3年生存率分析

2.7 治療后中位生存期和平均壽命分析

共有5篇文獻[7-8,11-12,15]報道了患者中位生存期，薈萃分析顯示觀察組的中位生存期具有明顯優勢，差異有統計學意義（MD=5.94，95%CI=2.42~9.46，P=0.000 9），見圖6。另有 5篇文獻[6,8,10,12-13]給出觀察組和對照組的平均壽命，根據數學計算，觀察組267例患者平均壽命為16.2個月，對照組217例患者平均壽命為10.4個月，觀察組的患者生存時間明顯較長，差異有統計學意義（P<0.05）。

圖6 中位生存期分析

2.8 發生偏倚評估

1年生存率漏斗圖顯示，研究結果在漏斗圖兩側分布基本上對稱性偏差，說明可能有發表偏倚，見圖7。

圖7 術后1年生存率漏斗圖

3 討論

HCC由于供血量豐富可能造成門靜脈侵犯，形成PVTT，對肝臟血供造成不同程度的阻斷，使肝臟功能受損，會引起凝血功能障礙和肝功能逐漸衰竭[2]。癌栓造成門靜脈阻塞，可能引起門靜脈高壓，造成腹腔積液、食管靜脈曲張以及消化道出血。若不及時進行治療，中位生存時間僅為2.7個月[4]。國際上對HCC伴PVTT的診療尚未達成共識，主要采取靶向藥物、手術切除、肝動脈栓塞化療和放療等方法[18]。靶向藥物（如索拉非尼）作為歐美國家治療HCC伴PVTT的推薦方案，因其治療效果有限且價格較高，在國內的普及受到限制。手術切除是治療HCC伴PVTT相對理想的根治性治療方案，但是手術會造成較大的身體創傷和肝功能損傷，并且需要患者具有良好的肝功能儲備和可切除的原發腫瘤且沒有遠處轉移。肝動脈栓塞化療是常見的治療方式，對HCC原發病灶能夠起到較好的控制作用，但對PVTT的療效欠佳。放療對HCC伴PVTT具有較好療效，但是體外放療有較大局限性，因為體外放療會對正常體細胞造成一定的損傷[19]。當前常規體外放療是三維適形放療，王亞運等[20]認為三維適形放療聯合肝動脈栓塞化療術治療HCC并PVTT能夠明顯提高療效。本薈萃分析中對照組分為體外放療和未放療兩亞組分析，結果顯示無論患者是否外放療，內放療治療均具有明顯優勢（P<0.05）。

當前，肝動脈栓塞化療術聯合其他手段治療HCC伴PVTT受到臨床重視[18]，肝動脈栓塞化療術聯合內放療（植入門靜脈125I粒子）是比較常見而且有效的治療方式。與體外放療相比，內放療治療HCC伴PVTT存在一些優勢：①125I粒子輻射距離約17 mm，照射范圍小，射線劑量少，減少了正常細胞的損傷；②125I粒子釋放γ射線造成癌細胞DNA鏈斷裂[19]；③持續低劑量γ射線降低了腫瘤細胞增殖率[18]；④連續輻射能夠減少腫瘤轉移；⑤持續低劑量的輻射抑制血管內，延長了支架通暢時間[10]。

本研究薈萃分析顯示，內放療治療HCC伴PVTT的緩解率與外放療+單純TACE治療比較，差異無統計學意義（OR=3.97，95%CI=0.73~21.51，P=0.11）；控制率明顯高于TACE治療方式（OR=2.42，95%CI=1.54~3.79，P=0.000 1）；術后1年（OR=2.93，95%CI=2.20~3.90，P<0.000 1）、3年（OR=3.02，95%CI=1.75~5.21，P<0.000 1）生存率和中位生存時間（MD=5.94，95%CI=2.42~9.46，P=0.000 9）等均優于對照組。在已發表的文獻中，關于內放療（TACE聯合125I粒子植入治療）和外放療（TACE聯合三維適形放療）療效比較的文章非常有限，分析已發表的文獻顯示，內外放療在疾病緩解率上與單純TACE治療方式比較，差異無統計學意義（OR=3.97，95%CI=0.73~21.51，P=0.11）；內外放療在疾病控制率（OR=2.70，95%CI=1.11~6.60，P=0.03）和術后1年生存率（OR=2.52，95%CI=1.53~4.15，P=0.003）明顯優于單純TACE治療方式。本文中，內放療治療HCC伴 PVTT的緩解率（OR=4.30，95%CI=2.32~7.95，P<0.000 1）、控制率（OR=2.33，95%CI=1.39~3.92，P=0.001）以及術后 1年生存率（OR=3.16，95%CI=2.23~4.46，P<0.000 1）都 明 顯 優 于 單 純TACE治療方式。

本薈萃分析局限性：①納入研究粒子植入方式、癌栓類型和用藥等都會造成偏倚；②存在文獻選擇性和發表偏倚；③隨訪時間不統一造成偏倚；④緩解率和控制率評價標準不完全一致會有偏倚；⑤內外放療療效比較文獻較少，會發生偏倚。

綜上所述，薈萃分析結果顯示內放療（TACE并植入門靜脈125I放射性粒子）治療肝癌伴門靜脈癌栓患者具有較好的療效，可以明顯提高疾病的緩解率、控制率以及患者的生存率。