小劑量替羅非班與雙抗治療靜脈溶栓后進展性卒中的療效對比及安全性評價

黃炎，牟英峰，杜波 ，陳浩，孔姝婧

1.徐州醫科大學附屬醫院神經內科，江蘇徐州 221000；2.徐州醫科大學附屬醫院皮膚科，江蘇徐州 221000

作為缺血性腦卒中的常見類型，進展性卒中主要指的是腦組織缺血性病變在發病后6 h至1周內進行性加重的現象，具有較高的死亡率與致殘率，在肥胖及糖尿病人群中發生率高，患者表現為不同程度的口眼歪斜、言語不利等，部分合并肢體偏癱、肢體無力加重等[1]。進展性卒中病因機制復雜，考慮與吸煙、高血壓以及血流動力學等因素有關，患者預后差[2]。溶栓是臨床治療進展性卒中的常見手段，臨床研究表明發病后6 h內是溶栓最佳時間窗，有利于恢復缺血半暗帶組織血氧供應，改善腦組織缺損狀態[3]。但多數患者錯過最佳時間窗，預后不佳。臨床強調溶栓后給予雙抗治療，抑制血栓形成，維持腦部血液循環。替羅非班是GPIIb/Ⅲa受體拮抗劑，能夠起到抗血小板作用[4]，為探究其聯合雙抗治療效果，本研究采用不同治療方案對2021年1—12月徐州醫科大學附屬醫院收治的60例進展性卒中患者予以治療，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的進展性卒中患者60例，按照隨機數表分為兩組，每組30例。觀察組男18例、女12例；年齡43~84歲，平均（63.59±9.02）歲；體質量43~73 kg，平均（60.28±5.68）kg；病程 13~128 h，平均（63.28±8.35）h；病變位置：基底13例，放射冠8例，小腦5例，其他4例。對照組男19例、女11例；年齡44~85歲，平均（63.31±9.57）歲；體質量44~71 kg，平均（60.52±5.72）kg；病 程 14~126 h，平 均（62.91±8.29）h；病變位置：基底14例，放射冠8例，小腦6例，其他2例。以上一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。患者知情且自愿配合，本研究已獲得醫學倫理委員會許可。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①進展性卒中診斷參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]；②年齡范圍43~85歲；③發病后一周內病情進展，存在神經功能加重性損傷；④接受靜脈溶栓治療；⑤臨床檢查及治療資料齊全。排除標準：①臟器受到嚴重損害或衰竭者；②精神意識混亂、不清者；③同時合并心肌梗死、心力衰竭等疾病者；④合并出血傾向或伴隨凝血障礙者；⑤不配合調查或治療者；⑥有相關藥物過敏史者；⑦癌癥患者。

1.3 方法

兩組患者均接受靜脈溶栓治療，靜脈滴注阿普替酶（國藥準字S20020034，規格：50 mg×1支/盒），劑量以90 mg/kg為宜，開始前1 min推注總量的10%，剩余90%于1 h內泵入，持續心電監護，監測生命體征。完成靜脈溶栓后，兩組予以不同方案治療。對照組：采用雙抗治療，阿司匹林（國藥準字H20065051，規格：0.1g×24片）每次用藥劑量為100 mg，每晚1次；氯吡格雷（國藥準字H20000542，規格：75 mg×7片）75 mg/次，1次/d。治療時間為3個月。觀察組：在對照組基礎上聯合小劑量替羅非班（國藥準字H20193062，規格：50 mL:12.5 mg）治療，按照0.05 ug·kg·min的速率持續泵入5 mg替羅非班，共72 h。之后給予雙抗治療，方法同對照組。治療時間為3個月。

1.4 觀察指標

于治療前后評估患者神經功能及術后功能恢復情況，采集患者肘部靜脈血，測定凝血功能指標及血小板指標，觀察實驗室指標改善情況，判斷療效，監測不良反應。①引入國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）用于評估患者神經功能缺損情況，最低分0分，最高為42分，分值與神經功能缺損成正比，神經缺損越明顯對應的分值越高[6]。②改良Rankin量表（Modified Rankin Scale，mRS）用于評估患者功能恢復情況，評分范圍為0~5分，分值越高表示功能恢復越差，依賴程度越高[7]。③凝血功能指標[纖維蛋白原（fibrinogen，Fib）、D-二聚體（D-dimer，D-D）活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplas?tin time，APTT)、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）]采用武漢景川凝血分析儀BCS-600檢測，血小板指標（CD62P、CD63、P-selectin）采用血小板分析儀PL-12檢測。需要患者清晨空腹采血，離心處理后分離血清，盡早完成檢測。④療效標準：各項癥狀未再出現，臨床指標經檢測發現均已正常，NIHSS評分降幅90%以上，即顯效；經治療癥狀較入院時有改善，有輕微殘疾或偏癱，NIHSS評分降幅50%以上，即有效；治療后未見明顯改善或加重即無效。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%[8]。

1.5 統計方法

采用SPSS 22.0統計學軟件處理數據，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較行t檢驗；計數資料以[n(%)]表示，組間比較行χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者NIHSS評分、mRS評分比較

治療后患者NIHSS評分、mRS評分較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者NIHSS評分、mRS評分比較[（±s），分]

注：與治療前比較，*P<0.05

組別觀察組（n=30）對照組（n=30）t值P值NIHSS評分治療前29.44±3.28 28.58±3.42 0.994 0.324治療后(6.52±0.37)*(9.30±0.52)*23.859<0.001 mRS評分治療前3.43±1.02 3.68±1.11 0.908 0.368治療后(1.27±0.27)*(2.31±0.29)*14.376<0.001

2.2 兩組患者凝血功能指標比較

治療前兩組凝血功能指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后兩組Fib、D-D較治療前低，且觀察組Fib、D-D較對照組低，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者凝血功能指標比較（±s）

表2 兩組患者凝血功能指標比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05

組別觀察組（n=30）對照組（n=30）t值P值觀察組（n=30）對照組（n=30）t值P值時間治療前治療后Fib（g/L）4.66±0.12 4.68±0.18 0.506 0.615（3.44±0.53）*（4.33±0.22）*8.495<0.001 D-D（mg/L）1.93±0.27 1.83±0.32 1.308 0.196（0.32±0.06）*（0.76±0.10）*20.665<0.001 APTT（s）31.50±4.26 30.94±4.23 0.511 0.611 30.79±3.23 31.23±3.15 0.534 0.595 PT（s）12.58±2.05 12.48±2.11 0.186 0.853 12.53±2.17 13.02±2.25 0.859 0.394

2.3 兩組患者血小板功能指標比較

治療前兩組血小板指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后兩組各項血小板指標低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者血小板指標比較（±s）

表3 兩組患者血小板指標比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05

組別觀察組（n=30）對照組（n=30）t值P值觀察組（n=30）對照組（n=30）t值P值時間治療前治療后CD62p（%）3.59±0.43 3.73±0.38 1.336 0.187（2.23±0.25）*（2.84±0.31）*8.390<0.001 CD63（%）1.19±0.32 1.17±0.38 0.221 0.826（0.54±0.12）*（0.83±0.25）*5.728<0.001 P-selectin（ug/L）16.84±3.26 16.68±3.34 0.188 0.852（11.26±2.25）*（13.49±2.18）*3.899<0.001

2.4 兩組患者療效比較

觀察組總有效率較對照組高（93.33% vs 70.00%），差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組患者療效比較[n(%)]

2.5 兩組患者不良反應比較

觀察組不良反應發生率高于對照組，差異無統計學意義（P>0.05），見表5。

表5 兩組不良反應比較[n(%)]

3 討論

研究報道，進展性卒中在所有缺血性腦卒中中占20%~40%，多是由于血栓前移、后移或栓子在新位置脫落所致的神經缺損階梯性加重，在中老年群體中有著較高的發病率，初期會出現不完全閉塞，隨著疾病進展會導致缺血半暗帶神經元受損甚至壞死，威脅患者生命安全[9-10]。溶栓是國際公認治療腦卒中的有效手段，有利于實現血管再通，促進腦部血氧供應恢復，在時間窗內進行溶栓治療是提高救治成功率的關鍵。但研究發現，我國僅有2.4%的腦卒中患者在有限時間窗內接受溶栓治療，多數患者預后不佳，因此尋找高效、合理的治療方案尤為重要[11]。

進展性卒中病因機制復雜，動脈粥樣硬化是關鍵病機，而血小板聚集則是動脈粥樣硬化與血栓形成的根本原因，臨床強調針對進展性卒中應以抵抗血小板聚集、改善神經功能缺損為主，最大程度上提高患者日常活動能力，增強預后[12-13]。雙抗療法是臨床治療進展性卒中的常見方案，作為環氧酶抑制劑，阿司匹林能夠對血栓素生成產生阻斷作用，進而實現血管擴張。作為血小板聚集抑制劑，氯吡格雷經CYP450酶代謝，可阻斷二磷酸腺苷與血小板P2Y12受體的結合路徑，進而有效抑制糖蛋白GP IIb/IIIa活化，對血小板聚集產生抑制作用[14]。兩種藥物聯合能夠產生協同作用，強化抗血小板功效。但雙抗治療僅能夠對血小板聚集的某個環節產生作用，效果有限，且長時間應用還容易出現胃腸道不良反應、藥物抵抗等。

此次研究中，治療后觀察組NIHSS評分、mRS評分分別為（6.52±0.37）分、（1.27±0.27）分，低于對照組的（9.30±0.52）分、（2.31±0.29）分（P<0.05）。提示聯合小劑量替羅非班治療獲益更大，改善更為明顯。作為一種非肽類新型抗栓藥，替羅非班能夠起到抗血小板聚集的作用。有研究報道，替羅非班與膜蛋白Ⅱb/Ⅲa受體親和力高，作用于機體短時間內便能夠起效，有利于血小板功能恢復，且在體內代謝速度快，對于抑制血栓形成有著顯著的效果，有利于減輕神經功能缺損[15]。研究發現，進展性卒中患者血漿呈現高凝狀態，表現為FIB升高，是形成血栓的高危因素，纖溶系統被激活后，會引起血漿D-D的升高[16]。作為凝血系統標志物，FIB、D-D能夠反映患者血漿高凝狀態，本研究中，治療后觀察組FIB、D-D水平低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。提示聯合小劑量替羅非班治療有利于凝血功能改善。替羅非班具有較短的半衰期、藥物作用速度快，作用于機體短時間內便能夠發揮作用，抑制血小板聚集，促進凝血功能指標改善。

作為血小板活化標志物，CD62p、CD63、P-selectin能夠反映出患者血液高凝狀態[17]，本研究患者治療后各項血小板指標降低，觀察組CD62p、CD63、P-selectin均低于對照組（P<0.05），提示患者血液高凝狀態在治療后得到了顯著降低，降低了血栓形成風險。小劑量替羅非班持續泵注，配合雙抗治療，可幫助患者血運重建，有利于閉塞血管的再通，對于改善患者病情有著突出的作用。此次研究觀察組總有效率顯著高于對照組（P<0.05），體現了該方案的有效性。患者治療效果不僅體現在臨床癥狀與指標改善方面，還需要保障用藥安全，基于此研究隨訪兩組不良反應，比較后差異無統計學意義（P>0.05），表明聯合替羅非班不會增加藥物副作用，彰顯了其安全性。學者崔凡凡等[18]在研究中將116例進展性腦卒中患者隨機分為觀察組與對照組，每組58例，分別行替羅非班聯合雙抗治療與單純雙抗治療，結果顯示觀察組治療后90 d NIHSS評分、mRS評分分別為（5.01±4.21）分、（1.26±0.95）分，低于對照組的（7.58±4.35）分、（2.34±1.32）分（P<0.05）。且觀察組總有效率達到94.83%，高于對照組的77.59%（P<0.05），與本研究結果一致。

但本研究受現有條件限制，樣本小，且未能長遠跟蹤隨訪，遠期效果尚不明確，應進行大量試驗觀察，優化試驗方法與流程，加強質量控制，獲得可靠的結果，為臨床提供數據支持。

綜上所述，在雙抗治療基礎上聯合小劑量替羅非班治療，有利于進展性卒中患者凝血功能及血小板指標改善，改善神經功能及日常活動功能，療效可靠，安全有保障，值得推廣。