血漿半乳糖凝集素-3與房顫左心耳重塑和血栓形成的關系

趙倩,湯政德,王長謙,張繪莉,卓楊

上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院心內科,上海 200011

房顫是臨床常見的心律失常類型,房顫患者心源性卒中和死亡風險,分別是非房顫患者的5倍和3倍[1]。左心耳血栓是房顫血栓栓塞的主要來源。房顫從陣發性進展到持續性或永久性的過程中,還伴隨著左心耳結構和功能的重塑[2-3]。除了左心耳重塑,心房纖維化是房顫的另一個重要結局,也是房顫永久化和血栓形成可能性的病理基礎[4]。β半乳糖苷結合凝集素-3(Galectin-3, Gal-3)由活化的巨噬細胞產生,參與了促纖維化的過程,與心衰的發生、心肌纖維化和心臟重塑密切相關[5-6]。近來研究表明血清Gal-3作為心肌纖維化的生物標志物與各臨床類型房顫患者心房纖維化相關[7],并可預測心臟外科術后房顫的發生[8],其血漿濃度升高與陣發性房顫向持續性房顫進展顯著相關[9],而此過程中血清Gal-3與左心耳重塑和血栓形成的關系,目前尚不明確。因此,本研究擬通過食道超聲評估房顫患者左心耳的結構和功能,并觀察這些指標與血漿Gal-3水平的關系,以及Gal-3在預測房顫左心耳血栓形成方面的臨床價值。

1 資料與方法

1.1一般資料本研究入選了2015年1月—2017年2月在上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院心內科住院的153例非瓣膜性房顫患者,其中,陣發性房顫患者58例,持續性房顫患者55例,永久性房顫患者40例。所有患者均行經胸超聲心動圖(TTE)和經食道超聲心動圖(TEE)檢查。本研究經上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院倫理審查委員會審查批準(倫理號為2016-118-T67)。

1.2納入和排除標準納入標準： (1)符合心房顫動診斷標準; (2)年齡≥60歲; (3)可耐受經食道超聲心動圖檢查; (4)患者對知曉本研究并簽署知情同意書。符合上述所有標準的病例納入本研究。排除標準： (1)急性冠脈綜合征; (2)肝或腎衰竭(肌酐清除率<30 mL ·min-1); (3)慢性炎癥或腫瘤性疾病; (4)擬行急診手術; (5)既往有心臟起搏器安裝史、感染性心內膜炎或有心臟手術史。符合上述任意1項者不納入本研究。

1.3超聲心動圖和食道超聲檢查采用Philips iE Elite型彩色多普勒超聲診斷儀,配備S5-1探頭,頻率1～5 MHz; X7-2經食道超聲探頭,頻率2～7 MHz。受試者禁食禁水6 h,連接同步心電圖,左側臥位,先行經胸超聲心動圖檢查,測定左心房(LA)內徑和容積、左心室(LV)內徑、 LV室壁厚度、左心室射血分數(LVEF)和E / e’。然后,利用1%利多卡因局部麻醉咽部后,將X7-2t探頭送入食道,在食管中段調節角度充分觀察左心耳,仔細判斷是否存在左心耳血栓以及自發超聲顯影(SEC)程度,采集5個心動周期圖像。

如圖1所示,分別在0 °、 45 °、 90 °、 135 ° 4個角度充分顯示左心耳切面,測量左心耳開口內徑和深度。0 °時從左冠狀動脈到左上肺靜脈緣下方2 cm處測量左心耳開口內徑, 45 °、 90 °、 135 °時從二尖瓣(MV)環的頂部到左上肺靜脈緣下方2 cm處測量測量左心耳開口內徑,取4個角度測量值的均值。從左心耳開口線至底部的最大距離為左心耳深度,取4個角度測量值的均值。左心耳開口內徑和深度在5個連續的心動周期內測量,并計算其平均值。

(1)脈沖多普勒：應用脈沖波多普勒,在左心耳入口內0.1～0.3 cm中央處取樣,檢測左心耳排空峰值血流速度。左心耳排空峰值流速取5個連續心動周期的平均值。(2)組織多普勒評估左心耳心肌收縮期峰值速度：應用組織多普勒,分別在左心耳內側壁和外側壁中央部測量左心耳心肌收縮期峰值速度, 2者的均值即為1個心動周期的收縮峰值速度。左心耳心肌收縮期峰值速度取5個連續心動周期的平均值。(3)自發超聲顯影(SEC)的程度判斷：通過仔細觀察調整的增益設定,將自發超聲顯影(SEC)分為以下4個等級： 0：無回聲; 1+：輕度(高增益情況下部分左心房可見極少量回聲信號); 2+：中度(整個心動周期中均有較強回聲旋轉); 3+：嚴重(強回聲密度,在LAA中非常緩慢地旋轉,通常在左心房內有相似回聲)[11]。

注： 在4個角度(0 °、 45 °、 90 °和135 °)測量左心耳開口內徑和LAA深度。A,左心耳(LAA)的大小; B, LAA血栓形成。圖1 經食道超聲心動圖

1.4Gal-3水平的測定適量采取患者空腹外周血,使用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定血漿樣品中的Gal-3水平,組間和組內變異系數分別為6.1%和3.6%。

2 結果

2.1基線特征不同類型的房顫患者之間,大多數基線特征差異無統計學意義。與陣發性房顫患者相比較,持續性或永久性房顫的病人的CHA2DS2VASc評分、既往卒中史的比例和BNP水平明顯升高,口服抗凝劑(包括華法林、達比加群酯或利伐沙班)的比例也較高。見表1。

2.2超聲心動圖特征如表2所示,陣發性房顫患者的LA直徑、 LA容積、 LVEDD、 LA射血分數、 LV射血分數和E / e’,與持續性或永久性房顫組相比,均存在顯著差異。永久性房顫患者的LA直徑、 LA容積和LVEDD,較持續性房顫組明顯增加。

如表2所示,食道超聲顯示與陣發性房顫相比,持續性或永久性房顫患者左心耳開口內徑和深度較大, SEC程度較高, LAA收縮期峰值血流速度和LAA心肌收縮期峰值速度較低,且差異具有統計學的顯著性。將持續性房顫與永久性房顫2組進行比較,除LAA深度外,其他反映LAA形態和功能的參數無顯著差異。另外,本研究經食道超聲檢查共發現22例LAA血栓形成。其中,陣發性房顫組2例,持續性房顫組11例,永久性房顫組9例。持續性房顫患者(20%)或永久性房顫患者(22.5%)左心耳血栓的患病率顯著高于陣發性房顫患者(3.45%,P均<0.01)。

2.3血漿Gal-3水平如表2所示,持續性AF患者或永久性AF患者的血清Gal-3水平,均明顯高于陣發性房顫患者(P<0.01)。永久性房顫組血清Gal-3亦顯著高于持續性房顫組(P=0.018)。

2.4血漿Gal-3水平和超聲心動圖各參數之間的關系多元線性回歸分析顯示,血漿Gal-3水平升高與LA容積增大、 LA 射血分數降低、 LAA峰值血流速度下降、 LAA血栓形成密切相關(P<0.01)。見表3。

表2 經胸超聲心動圖、經食管超聲心動圖和血漿Gal-3水平

表3 血漿Gal-3水平與LA/LAA超聲心動圖參數之間的多元線性回歸分析

2.5LAA血栓形成的危險因素分析如表4,通過模型1和模型2對LAA血栓形成的危險因素進行Logistic回歸分析。模型1主要包括單變量分析中P值≤0.10的臨床變量。模型2主要包括常規LAA超聲心動圖參數,由于Gal-3與LAA超聲心動圖參數存在較強相關性,因此未納入在模型2中。多變量Logistic分析顯示,血清Gal-3水平、 CHA2DS2VASc評分, LAA深度、 LAA TDI峰值速度是LAA血栓形成的獨立危險因素。

3 討論

大量研究[2-3, 10-11]顯示,隨著房顫進展, LA和LAA的結構和功能亦隨之變化。本研究發現,與陣發性房顫相比,持續性或永久性房顫患者LA、 LAA開口內徑和深度增大, LA和LAA的收縮功能減退。持續性和永久性房顫2組患者相比,除LA內徑、 LA容積和LAA深度外,大多數超聲心動圖參數差異無統計學意義。這些結果提示,在房顫從陣發性進展到持續性或永久性的過程中, LA容積逐漸增加, LAA深度增加,同時伴隨著LAA收縮功能減退,但是LAA開口內徑可能變化不大。

除了左心房和左心耳重塑,心房纖維化是房顫的另一重要病理變化[1]。心房纖維化可能與房顫患者左

表4 房顫LAA血栓的多變量logistic回歸分析

心耳血栓和心源性卒中發生密切相關[12-13]。本研究發現,與陣發性房顫患者相比,持續性房顫或永久性房顫患者血清Gal-3水平顯著升高,高水平的Gal-3與LA和LAA重塑密切相關。多因素Logistic回歸分析顯示,血清Gal-3水平、 CHA2DS2VASc評分、 LAA深度和LAA心肌峰值收縮速度均是房顫LAA血栓形成的獨立危險因素。因此Gal-3可能成為AF患者心源性卒中危險分層和預后的潛在生物標志物。

一系列基礎研究為血漿Gal-3水平與房顫相關性提供了生物學證據。傳統的AF危險因素(如高血壓,冠狀動脈疾病和糖尿病)刺激巨噬細胞釋放Gal-3, Gal-3轉而促進心肌組織炎癥細胞的聚集和活化,并誘導成纖維細胞活化和增殖,進而導致心臟重塑和纖維化,心肌細胞功能障礙,最終導致房顫[5, 14]。房顫的發生進一步刺激了巨噬細胞的活化,進而產生惡性循環,引起慢性房顫患者血漿Gal-3水平顯著升高。

此外,本研究尚存在一定的局限性。由于本研究是一個單中心、小量樣本的觀察性研究,后續需進行更大規模的多中心研究。其次,盡管本研究發現血清Gal-3水平與房顫病人LAA血栓形成有關,由于血栓栓塞的發生受許多因素如年齡、高血壓和糖尿病的影響,即使存在LAA血栓也并不一定發生心源性血栓栓塞, Gal-3水平在評估血栓栓塞事件發生率方面的預測價值尚不明確,需在更大的人群中進行前瞻性研究。

總之,本研究證明了房顫從陣發性進展到持續性或永久性的過程中存在左心耳結構和功能的重塑,并伴有血清Gal-3水平的升高。Gal-3水平與房顫LAA重塑密切相關,血漿Gal-3水平可能是LAA血栓形成的獨立預測因子之一。Gal-3可能成為房顫人群進行血栓栓塞風險和預后評估的潛在生物標志物。