醫(yī)學(xué)影像新技術(shù)在老年神經(jīng)退行性疾病的應(yīng)用前景

尹浩霖,林光武,馮曉源

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院放射科,上海 200040; 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院放射科,上海 200040

隨著人口老齡化加速,老年神經(jīng)退行性疾病(neurodegenerative disease, ND)的發(fā)病率逐年上升。常見的老年ND包括以癡呆為主要臨床表現(xiàn)的阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)、路易體癡呆(Lewy body dementia, LBD)、額顳葉癡呆(frontotemporal dementia, FTD) 和以運(yùn)動(dòng)障礙為主要臨床表現(xiàn)的帕金森病(Parkinson,s disease, PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)等。 ALS雖然可以在年輕時(shí)發(fā)病,但以中老年患者為多見。據(jù)統(tǒng)計(jì),全世界僅AD和PD的患病數(shù)量就分別高達(dá)約3 500萬(wàn)[1]和600萬(wàn)[2],已成為嚴(yán)重危害老年人群健康的常見病,導(dǎo)致家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)沉重。

老年ND起病隱匿、早期確診率低,往往到中晚期才能被確診,以致可能貽誤最佳的治療時(shí)機(jī)。主要原因是臨床上缺乏客觀的早期篩查指標(biāo),多數(shù)靠臨床癥狀和評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)估。雖然腦組織活檢可以作為其診斷的金標(biāo)準(zhǔn),但創(chuàng)傷大、不適合對(duì)可疑人群進(jìn)行早期篩查。

隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)的快速發(fā)展,影像新技術(shù)在老年ND的診斷和可疑人群的早篩中發(fā)揮著越來越重要的作用。磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)具有良好的軟組織分辨力,可用于評(píng)估腦組織結(jié)構(gòu)改變;磁共振動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像(arterial spin labeling imaging, ASL)無(wú)需引入外源性對(duì)比劑即可評(píng)估腦組織的微血管灌注情況;磁敏感加權(quán)成像(susceptibility-weighted imaging, SWI)可用于評(píng)估腦內(nèi)微出血、含鐵血黃素沉積和微血管情況;彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)可用于評(píng)估腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)完整性;腦連接組學(xué)(functional connectivity, FC)可用于評(píng)估大腦的結(jié)構(gòu)和功能連接情況;血氧水平依賴性MRI (blood oxygen level dependent, BOLD-MRI)可用于評(píng)估任務(wù)誘導(dǎo)或自發(fā)神經(jīng)代謝而導(dǎo)致的脫氧血紅蛋白濃度的變化;而正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography, PET)通過選擇不同的示蹤劑可以更特異地觀察神經(jīng)元代謝狀態(tài)及其神經(jīng)病理信息,有助于疾病的診斷、鑒別和分期;機(jī)器學(xué)習(xí)方法可用于構(gòu)建更客觀的診斷模型。本文擬簡(jiǎn)介影像醫(yī)學(xué)在常見老年ND的應(yīng)用前景。

1 醫(yī)學(xué)影像新技術(shù)在AD的應(yīng)用前景

AD是最常見的老年ND,也是導(dǎo)致神經(jīng)退行性癡呆的最常見病因。該病呈隱匿起病并漸進(jìn)發(fā)展,病患首先出現(xiàn)情景記憶障礙,隨后出現(xiàn)語(yǔ)言困難、執(zhí)行功能障礙和視覺空間功能障礙等認(rèn)知減退癥狀,最終導(dǎo)致癡呆。AD主要的病理特征包括腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein, Aβ)沉積所致的老年斑和過度磷酸化并錯(cuò)誤折疊的tau蛋白所致的神經(jīng)元纖維纏結(jié)。AD的進(jìn)展是一個(gè)連續(xù)的過程,通常分為臨床前期、輕度認(rèn)知障礙期(mild cognitive impairment, MCI)和癡呆3個(gè)階段。

AD表現(xiàn)為顳葉和頂葉皮質(zhì)不成比例的萎縮。AD患者早期內(nèi)側(cè)顳葉萎縮,晚期多個(gè)腦區(qū)萎縮。海馬萎縮與患者的認(rèn)知障礙有關(guān),臨床前期患者和AD患者的海馬萎縮形態(tài)存在差異。AD患者在后扣帶回和楔前葉的腦血流灌注減低,臨床前期患者腦血流量由于神經(jīng)功能損傷可代償性增加[3]。頂葉皮層鐵濃度與AD患者認(rèn)知障礙的程度呈正相關(guān)[4]。基于SWI的研究表明微出血灶的分布與Aβ沉積較多的區(qū)域相重合[5]。AD患者和健康對(duì)照組的各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy, FA)和平均擴(kuò)散率(mean diffusivity, MD)有顯著差異, AD患者通常表現(xiàn)出廣泛分布的腦內(nèi)異常區(qū)域(包括海馬和扣帶),這些區(qū)域有更低的FA和更高的MD[6]。腦連接組學(xué)研究表明：AD患者腦灰質(zhì)形態(tài)網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的小世界屬性降低,逐漸向隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)偏移,且與認(rèn)知功能相關(guān)[7]。BOLD-MRI能評(píng)估AD患者大腦的功能活動(dòng)。FC能反應(yīng)非相鄰大腦區(qū)域功能活動(dòng)的同步性, FC障礙可能是AD進(jìn)展的結(jié)果[8]。FDG-PET顯示AD患者代謝降低區(qū)域通常累及頂顳區(qū)、后扣帶回和楔前葉,而感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)和枕區(qū)受累較少[9]。Tau-PET研究表明早發(fā)AD患者在前額葉等區(qū)域比晚發(fā)AD患者有更多的tau示蹤劑攝取[10]。Amyloid-PET能評(píng)估癡呆前階段進(jìn)展為AD的風(fēng)險(xiǎn)[11]。1項(xiàng)探索性的研究表明MRI引導(dǎo)下聚焦超聲誘導(dǎo)血腦屏障開孔(已在動(dòng)物模型中顯示可減少Aβ斑塊負(fù)擔(dān))有潛力被用于AD患者的治療[12]。

2 醫(yī)學(xué)影像新技術(shù)在LBD的應(yīng)用前景

LBD是導(dǎo)致神經(jīng)退行性癡呆第二常見的原因。LBD患者的注意力缺陷、執(zhí)行功能缺陷和視覺空間能力缺陷等認(rèn)知障礙先于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)。LBD的核心病理是細(xì)胞內(nèi)的路易體沉積,在路易體和神經(jīng)突起中有α-突觸核蛋白聚集。

LBD患者相較于AD患者表現(xiàn)出更少的整體性萎縮和內(nèi)側(cè)顳葉萎縮。需要注意的是內(nèi)側(cè)顳葉無(wú)萎縮通常支持LBD的診斷,但存在內(nèi)側(cè)顳葉萎縮并不能排除診斷[13]。島葉尤其是前島葉萎縮是LBD與其他癡呆鑒別的重要征象[14]。LBD患者的楔前葉、楔葉和后頂枕葉皮質(zhì)低灌注,而后扣帶回皮質(zhì)相對(duì)較少表現(xiàn)為低灌注[15]。DTI檢查顯示LBD患者的頂枕區(qū)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變主要發(fā)生在后部,包括輻射冠、上縱束和胼胝體等,而AD患者則更多表現(xiàn)為彌漫分布[16]。LBD患者視覺網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)受損可能是其視幻覺和認(rèn)知損害的基礎(chǔ)[17]。FDG-PET上的“扣帶島征”對(duì)LBD的診斷具有很高的特異性,它是指楔葉和楔前葉的低代謝改變,而后扣帶回低代謝改變不明顯[18]。神經(jīng)代謝連接性在AD組彌漫性降低,在LBD組中部分降低[19]。在Tau-PET檢查中, LBD患者在顳下回和楔前葉的攝取值增高[20]。基于Tau-PET的縱向研究表明LBD患者的Tau積累比無(wú)認(rèn)知損傷對(duì)照組更快(枕外側(cè)和顳頂皮質(zhì)的積累速率增加), Tau積累速率的增加與LBD的神經(jīng)變性和更快的疾病進(jìn)展有關(guān)[21]。

3 醫(yī)學(xué)影像新技術(shù)在FTD的應(yīng)用前景

FTD是導(dǎo)致神經(jīng)退行性癡呆第三常見的原因。FTD包括行為變異型FTD (behavioral variant of frontotemporal dementia, BvFTD)和原發(fā)進(jìn)行性失語(yǔ)(primary progressive aphasia, PPA)。BvFTD表現(xiàn)為明顯的行為改變、去抑制和冷漠等,而認(rèn)知相對(duì)較少受到影響。PPA可分為語(yǔ)義變異型PPA(semantic variant PPA, SvPPA)、非流利語(yǔ)法PPA(non-fluent variant PPA, NfvPPA)和語(yǔ)素減少型PPA (logopenic variant PPA, LvPPA)。

在BvFTD患者中,腦組織萎縮首先累及前扣帶回、額葉內(nèi)側(cè)和前顳葉的皮質(zhì),隨后萎縮可以累及整個(gè)額頂葉,額葉和前顳葉萎縮是支持診斷BvFTD的影像征象[22]。錐體外系癥狀是BvFTD患者的重要特征,研究表明錐體外系癥狀陽(yáng)性患者的小腦上腳和額葉代謝相對(duì)減低,錐體外系癥狀與其腦干萎縮有關(guān)[23]在NfvPPA患者中萎縮主要累及左額蓋、基底節(jié)和丘腦,在LvPPA中萎縮首先累及左側(cè)后穹隆周圍區(qū)域,然后累及同側(cè)額頂葉和對(duì)側(cè)顳葉[24]。ASL檢查可以顯示BvFTD患者雙側(cè)額葉和前扣帶回的血流量明顯降低[25]。DTI顯示BvFTD患者額顳葉白質(zhì)異常改變[26], LvPPA患者左側(cè)上縱束和額枕下束白質(zhì)異常改變, SvPPA患者前束、上縱束和額枕下束白質(zhì)異常改變[27-28]。在出現(xiàn)臨床癥狀前, BvFTD患者的額顳葉FC相較于AD患者更低[29]。FDG-PET顯示 SvPPA患者的顳葉、顳下極和杏仁核等區(qū)域的FDG代謝減低, NfvPPA患者的左側(cè)額下緣和顳上區(qū)的FDG代謝減低, LvPPA的外側(cè)額葉、后外側(cè)顳葉和楔前葉等區(qū)域的FDG代謝減低[30]。Tau-PET檢查顯示在SvPPA患者大腦中, Tau示蹤劑主要與左前下側(cè)和外側(cè)顳部皮質(zhì)結(jié)合, Tau示蹤劑的分布與疾病嚴(yán)重程度、腦萎縮和FDG代謝減低相關(guān)[31]。

4 醫(yī)學(xué)影像新技術(shù)在PD的應(yīng)用前景

PD是第二常見的老年ND。PD可以表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉僵硬、靜止性震顫和姿勢(shì)步態(tài)障礙。此外, PD還表現(xiàn)為快速眼動(dòng)睡眠障礙和嗅覺減退等非運(yùn)動(dòng)癥狀。PD的主要病理特征是黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元減少,以及α-突觸核蛋白以神經(jīng)元內(nèi)路易體和路易神經(jīng)突起的形式聚集。

T2加權(quán)圖像或SWI圖像顯示正常黑質(zhì)核團(tuán)-1形似燕尾而稱為“燕尾征”, PD患者表現(xiàn)為“燕尾征”消失。PD患者的基底神經(jīng)節(jié)體積顯著減少[32]。PD患者黑質(zhì)在SWI和T2*圖像上信號(hào)降低可能表明黑質(zhì)中的鐵沉積增多。黑質(zhì)的FA和MD是診斷PD和評(píng)估PD進(jìn)展的有用指標(biāo)[33]。PD患者背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)與額頂控制網(wǎng)絡(luò)間FC強(qiáng)度的縱向下降與認(rèn)知功能的下降有關(guān)[34]。FDG-PET顯示PD患者頂枕葉的低代謝改變與患者的執(zhí)行功能、視空間和記憶相關(guān)[35]。紋狀體中的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白成像可被用于評(píng)估多巴胺能神經(jīng)元變性程度,有利于早期預(yù)防和治療帕金森病[36]。后殼核中基線多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性低是PD患者早期運(yùn)動(dòng)障礙的主要危險(xiǎn)因素[37]。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究表明MRI成像引導(dǎo)聚焦超聲是一種潛在的PD治療方法,具有較好的療效和安全性[38]。

5 醫(yī)學(xué)影像新技術(shù)在ALS的應(yīng)用前景

ALS是一種罕見的、進(jìn)展迅速的致死性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病,其特征是上下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的退化。ALS早期癥狀不明顯,僅為無(wú)力或容易疲勞等,逐漸進(jìn)展為全身肌肉萎縮和吞咽困難,晚期可導(dǎo)致呼吸衰竭。

大腦運(yùn)動(dòng)區(qū)的皮質(zhì)厚度有助于診斷ALS患者。ALS患者的皮質(zhì)萎縮程度與認(rèn)知能力減低程度有關(guān)[39]。ALS的海馬體積明顯減少且海馬頭部區(qū)域局部變形[40]。ALS患者在胼胝體、皮質(zhì)脊髓束和上縱束中表現(xiàn)出廣泛的FA和徑向擴(kuò)散系數(shù)的差異[41]。一項(xiàng)多中心研究表明,支撐運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能的靜息狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間功能連接增加會(huì)導(dǎo)致ALS患者出現(xiàn)相應(yīng)的功能障礙[42]。FDG-PET顯示ALS患者的額葉皮層、運(yùn)動(dòng)皮層和枕葉皮層代謝減低,中腦和海馬代謝亢進(jìn)[43]。研究表明額葉代謝降低可能預(yù)示著ALS患者較低的存活率[44]。在ALS患者的中央前回和中央旁回區(qū)域的11C-PBR28-PET攝取增加與皮質(zhì)變薄、 FA減少、 MD增加相關(guān)[45]。

6 影像學(xué)結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)的價(jià)值

多種模態(tài)的影像數(shù)據(jù)結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)算法已被應(yīng)用于患者的診斷和預(yù)后評(píng)估。Katako等[46]的研究基于FDG-PET數(shù)據(jù),采用迭代單數(shù)據(jù)算法的支持向量機(jī)區(qū)分AD和健康對(duì)照組的敏感性和特異性分別達(dá)到了84%和95%。Tang等[47]從整個(gè)大腦皮層和皮層下核的MRI圖像中提取影像組學(xué)特征,采用多元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型建立了影像組學(xué)-臨床-實(shí)驗(yàn)室模型及其多預(yù)測(cè)列線圖,該模型能以較高的準(zhǔn)確率預(yù)測(cè)MCI到AD的進(jìn)展時(shí)間。Yang等[48]開展了一項(xiàng)基于腦結(jié)構(gòu)MRI的研究,采用生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)將AD分為4種亞型,隨訪結(jié)果表明4種亞型具有不同的疾病進(jìn)展模式。Lu等[49]的研究基于MRI和PET-CT的多模態(tài)信息,使用深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在預(yù)測(cè)MCI在1至3年內(nèi)轉(zhuǎn)換為AD的準(zhǔn)確性為86.4%。Van等[50]的研究使用臨床數(shù)據(jù)與MRI數(shù)據(jù)相結(jié)合的深度學(xué)習(xí)來預(yù)測(cè)ALS患者的生存,預(yù)測(cè)短期存活、中期存活和長(zhǎng)期存活患者的準(zhǔn)確度為84.4%。

7 總結(jié)與展望

無(wú)創(chuàng)的多模態(tài)成像技術(shù)能夠動(dòng)態(tài)采集患者的活體信息,包括大腦形態(tài)、腦內(nèi)鐵沉積、腦循環(huán)、腦代謝水平、腦連接和腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)等。在臨床癥狀及行為學(xué)量表評(píng)估的基礎(chǔ)上,結(jié)合多維成像信息有助于患者的診斷和治療。當(dāng)前對(duì)老年ND臨床階段的研究已日趨深入,但對(duì)正常老化和老化向疾病轉(zhuǎn)變過程的研究尚不足,今后需加強(qiáng)此類前瞻性的縱向研究。此外,影像數(shù)據(jù)的采集和處理的標(biāo)準(zhǔn)化仍有欠缺,需要構(gòu)建多中心共享共建的數(shù)據(jù)庫(kù),為量化分析技術(shù)和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)提供數(shù)據(jù)支撐。最后,對(duì)于藥物或其他治療效果有限的患者, MRI引導(dǎo)聚焦超聲的相關(guān)治療可能會(huì)提供新的治療手段,但當(dāng)前此類研究處于探索階段,需要開展更多大樣本多中心的研究。