肌少癥與骨質疏松癥相關性的研究進展及其中定量CT的應用價值

許樂洋,楊豐建,范永前

1. 復旦大學附屬華東醫院骨科,上海 200040; 2. 上海市老年醫學臨床重點實驗室,上海 200040

肌少癥是1種骨骼肌質量、力量及軀體活動能力全身性進行性下降的疾病。骨質疏松癥是以低骨量和骨微結構損壞為特點的老年性骨病,其可導致骨骼脆性增加。研究表明,老年人活動能力下降及骨折與肌力下降、肌量減少、骨量減低關系密切,肌少癥與骨質疏松癥共同增加老年人群骨折風險。因此有學者提出,可將肌少癥和骨質疏松癥并稱為骨骼肌肉減少癥。利用雙能X線吸收儀(dual-energy X-ray absorptiometry, DXA)進行骨密度和肌量測量已在臨床廣泛利用,然而隨著近年來對定量CT(quantitative computed tomography, QCT)的研究深入,發現其可更加精準的測量骨密度、骨結構和形態以及肌肉含量,從而更加準確的預測骨折風險并進行早期干預。

1 肌少癥

1.1定義肌少癥是近年來備受關注的老年綜合征。1989年Rosenberg[1]首次提出了肌少癥的臨床概念,即與增齡相關的骨骼肌肌量減少及肌力減弱。近年來研究[2]發現,肌少癥與老年人軀體活動能力下降導致跌倒、失能及死亡率增加有關。

2010年,歐洲老年人肌少癥工作組(European Working Group on Sarcopenia in Older People, EWGSOP)對肌少癥進行了定義,強調肌肉力量和功能,將其定義為老年人骨骼肌容積下降伴有肌肉質量和(或)力量及功能下降的病癥[3]。近年來隨著認識深入, EWGSOP和亞洲肌少癥工作組(Asian Working Group for Sarcopenia, AWGS)更新肌少癥共識及對肌少癥的定義,將其定義為1種肌肉疾病(肌肉衰竭)和衰弱綜合征[4-5]?，F有資料估計肌少癥世界范圍內發病率約10%,不同國家、地區之間差異較大,可能與檢測方法、研究人群的不同以及診斷標準不一有關[6]。肌少癥發病率與年齡的增長呈正相關,未來肌少癥將成為老年群體所面臨的主要健康威脅之一[7]。

1.2肌少癥的診斷標準Baumgartner等[8]最早提出肌肉量減少的診斷標準,這是基于DXA測量的,參考標準是身高校正后的四肢肌肉量,如果低于青年健康人群峰值的2個標準差,就可以診斷肌肉量減少。隨著人們對肌少癥研究的深入,逐漸認識到僅以肌量減少診斷肌少癥還不夠全面,應綜合肌肉力量、肌肉含量、軀體功能等指標共同診斷[9]。2019年AWGS發布了新版共識[5],所采用的診斷標準如下： ①肌肉力量下降(握力,男性<28 kg,女性<18 kg); ②軀體功能下降(5次起坐時間>12 s或6 m徒步速度<1 m/s); ③骨骼肌含量(DXA：男性<7 kg/m2,女性<5.4 kg/m2)。診斷： ①或②+③=肌少癥; ①+②+③=嚴重肌少癥。2018年EWGSOP共識更也新了肌少癥的診斷,相比于2010年的前一版共識,新版共識采用低肌力作為肌少癥的主要指標：肌力低的患者被診斷為“肌少癥可能”;當肌力低下并伴有肌肉數量或質量低下時,診斷為“肌少癥”;當同時出現以上兩者合并軀體功能低下時,診斷為“嚴重肌少癥”[4]。

2 骨質疏松癥

2.1定義骨質疏松癥是一種全身性骨病,其特征為骨量減少、骨組織微結構受損,導致骨脆性增加,易發生骨折[10]。雖然骨質疏松癥可能發生在任何年齡,但多數患者是絕經后的女性和老年男性。絕經后的骨質疏松癥通常在女性絕經后的5～10年內發生,而老年骨質疏松癥一般指70歲以上。骨質疏松癥的最嚴重后果是發生骨質疏松性骨折,也被稱為脆性骨折,通常是指從站立高度跌倒即可導致的骨折,常見的部位有胸腰椎、髖部、肱骨近端、橈骨遠端、骨盆等[11]。

2.2骨質疏松癥的診斷標準目前,骨質疏松的診斷主要依靠骨密度的測量,主要測量方法有DXA、 QCT等,主要的測量部位是中軸骨(腰椎和髖部)。DXA是目前為止應用最廣泛的骨密度測量方法,對于絕經后的女性和年齡大于50歲的男性, DXA測量的數值可參照WHO標準進行骨密度水平的評估：T值≥-1.0為骨量正常;-2.5

此外,在診斷骨質疏松時需要特別注意的是：當發生髖部或椎體脆性骨折時,骨質疏松癥的診斷不需要參考骨密度數值即可診斷骨質疏松癥;當發生肱骨近端、骨盆或前臂遠端的脆性骨折,且骨密度測定顯示骨量減少(-2.5

3 肌少癥與骨質疏松癥的關系

肌肉及骨骼系統在人類日常生活和活動中起著至關重要的作用,其不僅支持人類直立姿態、輔助運動和呼吸、保護內臟器官,并且足量且強壯的骨骼及骨骼肌是維持身體健康和內環境穩態的重要保證。然而不容樂觀的是,據統計,目前居全世界慢性致殘病因首位的是肌肉骨骼系統疾病,給社會和家庭帶來了沉重負擔[14]。研究表明伴隨著衰老,機體骨質及肌肉含量均出現減少, 30歲以后每10年肌肉質量減少3%～8%, 60歲后肌肉丟失加速[15]。隨著人口老齡化,骨骼肌肉丟失性疾病(如肌少癥、骨質疏松癥)的患病率在未來幾十年可能會大幅增加,成為重要的社會健康問題[16-17]。

3.1肌肉與骨骼的共同影響因素骨與骨骼肌休戚相關,從早期胚胎發育到老化和退化,骨與肌肉在形成及功能上均緊密聯系在一起,許多因素共同作用并影響這2種組織,包括遺傳背景、激素、炎癥因子和環境因素等[18]。了解肌肉和骨骼的共同影響因素有助于尋找肌少癥和骨質疏松癥的共同治療靶點,實現協同治療效果。

3.1.1 遺傳因素 遺傳背景影響了個體可達到的峰值骨密度[19],英國一項大型全基因組關聯研究表明,肌肉力量也受到部分遺傳調控[20]。此外,研究[21]表明,很多基因編碼與肌少癥和骨質疏松癥有密切關聯,這些共同調節可能是因為多能間充質干血細胞是骨組織成骨細胞和骨骼肌成肌細胞的共同來源。雌激素受體、雄激素受體和維生素D受體的多態性也已被證明與肌肉減少和骨質疏松均相關[22-23]。

3.1.2 激素 對骨骼和肌肉功能起關鍵作用的激素主要包括性激素、生長激素(growth factor, GH)和胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)。人體肌細胞、成骨細胞和破骨細胞表面均表達雌激素受體,因此激素替代療法能夠維持絕經后女性的骨骼和肌肉質量[24]。男性年齡相關性骨質疏松癥和肌肉減少癥的發病機制尚不清楚,雄激素代謝產生的雌激素可能在保持骨量中發揮作用,而低睪酮可能通過影響蛋白質合成介導肌肉質量的損失[25]。GH/IGF-1信號軸是調節生長發育的重要通路,近期研究發現骨髓中的成體骨髓基質細胞和巨核細胞是成體骨骼IGF-1的重要細胞來源,特異性敲除會導致骨量嚴重減少[26]。而IGF-1對肌肉的影響主要是通過激活P13K/Akt信號通路進而影響蛋白質合成和降解的速率,從而導致肌肉的增加或萎縮[27]。

3.1.3 炎癥因子 目前研究已經將長期升高的炎癥因子濃度和肌肉減少與骨質疏松聯系起來,增高的促炎因子,如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)、白細胞介素-1(interleukin-1, IL-1)白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)等,可以通過泛素-蛋白酶途徑降解骨骼肌纖維,增加破骨細胞活性促進骨吸收[28-29]。隨著年齡的增長機體免疫系統慢性受損而處于長期激活的狀態稱為“炎性衰老”,這是一種慢性全身性低度炎癥反應,隨著炎癥反應的激活,促炎因子的水平會上升,而抗炎因子的水平則會下降。由此一定程度上解釋老年性肌少癥和骨質疏松癥的發生[30-31]。

3.1.4 環境因素 吸煙、飲酒、體育活動和飲食營養均會在一定程度上影響骨和肌肉的健康。酒精不僅對成骨細胞的功能有直接毒性作用,還與性腺功能、蛋白質代謝、鈣代謝有關,影響肌肉質量[32-33]。吸煙與肌肉減少和骨質疏松的關聯可能是由于吸煙與低水平的活動和低體質量指數(body mass index, BMI)相關[34]。均衡的營養對骨和肌肉發育至關重要,鈣質和維生素D的補充以及膳食中蛋白質的攝入均有助于維持骨骼和肌肉質量[35]。過度節食導致的低BMI是低骨密度和脆性骨折的危險因素[36]。

3.2肌肉與骨骼的相互作用骨骼和肌肉位置毗鄰,兩者之中任何一方的功能、結構變化均會影響另一方,骨骼和肌肉間的相互作用包括力學和化學作用兩方面。力學作用指由肌肉收縮產生的應力可使骨強度(包括骨密度和骨質量)增加。肌肉對骨骼施加機械力,如果這些機械力超過閾值,則骨轉換的平衡就會遠離骨吸收而傾向于骨形成[37]。其可能的機制是由于低強度肌肉刺激會誘導間充質干細胞增殖,并使其分化偏向成骨細胞形成,從而刺激骨骼的生長[38]。另外,力學作用也指骨骼對肌肉的支持,肌肉通過肌腱、結締組織等附著于骨,同時骨骼在肌肉運動中起到杠桿作用?；瘜W作用指骨骼與肌肉自身均會分泌一些活性物質通過旁分泌或者內分泌的形式互相作用,如骨細胞分泌IGF-1、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、肌生長抑制素等調節肌肉的合成代謝,而骨骼肌細胞分泌的成纖維細胞生長因子2(fibroblast growth factor-2, FGF-2)、骨形成蛋白(bone morphogenetic protein, BMPs)、 IL-6對骨代謝起積極或消極的影響[39-40]。人類的生長發育進程中,骨量和肌量具有密切關聯,在骨肌系統的生長速度上,肌肉要領先于骨骼,這提示在肌肉生長會促進骨量積累,在人步入老年期后,骨量和肌量也呈正相關的關系[41]。維持肌肉的含量及正常功能可以減少骨量丟失,增強骨強度;反之,維持骨骼的良好狀態能提高肌肉強度,減少跌倒等不良事件的發生。

3.3肌少癥與骨質疏松癥緊密關聯肌少癥和骨質疏松癥是影響老年人群的常見疾病,與骨折風險和死亡率增加相關,帶來巨大的社會經濟負擔?；谝陨瞎餐牟±砩頇C制和相互作用關系,這2個疾病往往同時發生且相互促進。許多臨床研究[42]表明,肌量下降是導致骨質疏松的危險因素。1項納入多人種的研究表明瘦肉組織(主要指肌肉組織)含量與骨密度呈正相關,且骨骼肌肌量每提高1個標準差,骨質疏松的風險就下降37%?；加屑∩侔Y的老年人再同時合并骨質疏松的可能性是正常人的1.8倍。韓國的一項研究發現,肌少癥合并維生素D缺乏的人群在髖部的骨密度低于對照組[43]。還有研究[44]表明,骨質疏松的發生與椎旁肌肉的萎縮與功能退化具有相關性。骨量的丟失、肌量的減少以及肌肉強度和肌肉功能的下降,伴隨肌間脂肪含量的增多,均增加了髖部骨折的風險。同時,研究[45-46]表明,骨質疏松癥會大大增加肌少癥的風險,這可能與隨年齡增長的骨量減少改變了肌肉的生物力學特征,影響肌肉的形態和功能有關[46]。英國1項研究[47]報道,在患有骨質疏松的絕經后女性中,肌少癥的患病率高達50%。Di Monaco等[48]針對340例髖部骨折的意大利高加索女性患者進行了DXA掃描,發現肌少癥女性中T值≤-2.5的OR值為1.80(95%CI1.07, 3.02),證明了肌少癥與骨質疏松癥的關聯。

隨著近年來對肌少癥和骨質疏松癥相互作用的認識逐漸深入, Hirschfel等[49]在2017年提出骨骼肌肉減少癥的概念,指骨量減少或骨質疏松和肌少癥相伴出現的一種老年綜合征。當骨質疏松癥和肌肉減少癥共存時,嚴重并發生的風險明顯升高。來自澳大利亞的研究表明,同時患有骨質疏松癥和肌少癥的人群較單獨患有骨質疏松癥或肌少癥的人群,有更高的跌倒和骨折的風險和死亡率[50],這結果在1項Meta分析中得到驗證[51]。更有研究提示,肌肉減少癥和骨質疏松癥的同時存在與多種并發癥相關,包括抑郁癥、營養不良、消化性潰瘍、關節炎等[47],嚴重影響患者生活質量,帶來沉重醫療負擔。

4 QCT在肌少癥和骨質疏松癥診斷中的應用

目前,常用于評價骨骼、肌肉在形態、數量、結構等方面的影像學技術有DXA、 QCT等。DXA提供的測量數據為面積骨密度 (g/cm2),且不能區分皮質骨及松質骨, DXA測量骨密度的錯估可發生在脊柱退行性疾病、脊柱側彎、椎體壓縮骨折或主動脈鈣化等情況下。另外DXA在測量體質成分時,將人體分成骨骼、瘦組織和脂肪三大成分,瘦組織包括肌肉組織和內臟,所以, DXA用來測量上下肢的肌肉含量相對比較準確,但測量軀干的肌肉則可能會產生較大誤差。并且, DXA不能選取某一塊肌肉進行測量,其測量的是總的肌肉含量。因而, DXA在評價骨骼和肌肉質量的精準度上存在局限。

QCT是上世紀80年代提出的骨密度測量方法[52]。它在臨床CT的基礎上,配合體模,將圖像的CT值用羥基磷灰石的等效密度來替換。相較DXA, QCT具有許多優勢：其可區分皮質骨和松質骨,且能提供骨的幾何結構參數的信息;QCT測量的是體積骨密度(mg/cm3),其不受骨骼形態及大小的影響。盡管擁有諸多優勢,然而因為同期出現的DXA具有操作簡便、輻射劑量低的優勢, QCT并未得到廣泛應用,但隨著近年來CT掃描技術的飛速發展, QCT正重回人們的視野,逐漸成為研究熱點,其在骨密度、骨結構、肌肉質量及體質成分精準測量方面的優勢已得到公認。

準確測定肌肉含量對肌少癥的診斷至關重要。肌量減少可體現在如下2個方面：一是由于肌纖維的萎縮和減少造成的肌肉橫截面積的減小[53-54];二是脂肪、結締組織等成分在骨骼肌肌肉組織中的浸潤,其中主要以脂肪的增生浸潤為主,包括骨骼肌肌細胞之間和細胞內的脂肪沉積。這導致肌肉組織的CT值降低[55]。相關研究結果也表明,肌肉功能的退化與其橫截面積的減少和CT值的降低密切相關[56-57]。利用QCT進行肌肉測量時,掃描的結果經校準體模校準,可將CT值不穩定造成的影響降到最低。

國內已有相關研究[58]表明,利用QCT測量同一層面腰椎后群肌肉含量和腰椎骨密度值,證實了利用QCT 測量肌含量變化、反映椎后肌群的退變程度,其測量結果具有良好的重復性,準確性高,證明了QCT 對椎后肌群測量及分析結果的可靠性。另外,應用QCT同時測量肌肉密度與骨密度、骨質疏松的關系,其準確、快速簡便,可重復性好,能直觀地評價肌肉密度與骨質疏松的關系[59]。

5 總結

肌少癥和骨質疏松癥是老年患者隨年齡增長發病率隨之增高的2種疾病, 二者常同時出現,共同增加骨折風險。其間相互聯系已被廣泛認知,共同的病理生理機制為兩病聯合防治提供治療依據。在臨床工作中應提高對兩病共存現象的重視,實現兩病同防同治。

利用QCT精確測量目標肌肉的肌含量,同時獲取體積骨密度及骨結構信息的優勢,能夠增加診斷準確性,為早期預防、干預及治療肌少癥和骨質疏松癥提供有力支持,從而減少老年人跌倒等不良事件發生率,提高老年人生活質量,減輕家庭及社會負擔。