乙型肝炎病毒母嬰傳播阻斷的研究進展與展望

【摘要】乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全球公共衛生的主要問題。其長期慢性感染可能引發慢性肝炎、肝硬化及肝癌等嚴重肝臟疾病，對患者的身心健康構成嚴重威脅。母嬰傳播（mother-to-child transmission，MTCT）是HBV感染的重要途徑，尤其在慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）感染中占據重要地位。在妊娠期間實施預防性干預，能有效降低新生兒對HBV的感染風險，從而減少乙肝的社區傳播，最終降低CHB的發病率和死亡率。因此，妊娠期間預防和控制HBV MTCT的重要性不言而喻，它對保護個體和公共健康具有關鍵作用。本文對乙型肝炎疫苗、乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）、抗病毒治療等方面的最新研究成果進行了綜述和分析，目的在于提供有效策略以更好地保護母嬰健康。

【關鍵詞】乙型肝炎病毒；母嬰傳播；乙型肝炎疫苗；乙型肝炎免疫球蛋白；抗病毒治療

中圖分類號：R512.6+2 文獻標識碼：A 文章編號：2096-2665.2023.20.0.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.20.046

在中國，母嬰傳播（mother-to-child transmission，MTCT）是新發乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的主要來源，占新發感染的40%～50%，多發生在圍生期[1]。據資料顯示，我國女性HBV感染率為6%～8%[2]。通過聯合免疫措施，阻斷HBV MTCT的成功率可以達到90%～95%，但是如果母體的乙肝e抗原陽性且HBV-DNA水平高，失敗的風險便增加到8%～15%[3]。我國目前控制HBV MTCT的主要策略包括：對備婚和孕期的婦女進行HBV篩查；新生兒出生后立即接種乙型肝炎疫苗和HBIG；對HBV-DNA水平高的孕婦在孕期進行抗病毒藥物治療[4]。國內實踐表明，對乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）陽性的新生兒及時注射乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）和乙肝疫苗是成功阻斷HBV MTCT的關鍵[4]。本文將對這些常見的HBV MTCT防治策略進行綜合總結和評估。

1 阻斷垂直傳播的策略

1.1 HBV早期篩查及宣教 我國是HBV的高發區，因此對孕婦進行HBV感染標志物的普遍篩查對阻斷MTCT具有至關重要的意義。根據我國關于防止HBV MTCT的相關指南，所有孕產婦應在孕早期進行乙肝、梅毒等疾病的篩查，且篩查率應達到70%以上[5]。通過婚前和產前的常規醫療檢查服務，對夫妻雙方進行預防HBV MTCT的健康教育，并鼓勵他們及早接受疾病篩查。對于HBV感染的婦女，應及時進行干預，實施早期診斷和治療；對于已感染的孕婦，應進行專項管理，符合條件的孕婦應進行抗病毒藥物治療；而對于母體感染HBV的新生兒，應盡快明確感染情況，并強化健康管理，建立完善的追蹤隨訪機制，以確保免疫治療流程的有效性、規范性，及后續信息對接的完整性[6]。

然而，目前公眾對HBV MTCT的危害及抗病毒治療的重要性了解不足。一些孕婦忽視了產前檢查的重要性，錯過了及早發現并阻斷HBV MTCT的機會。此外，部分高水平HBV-DNA的孕婦拒絕接受HBV抗病毒治療，這些因素都導致HBV MTCT的風險提高。這些現象凸顯了針對適齡女性進行產前和婚前的宣教和HBV篩查的重要性[7]。

1.2 HBV免疫預防

1.2.1 乙型肝炎疫苗 乙型肝炎疫苗是由減毒或滅活的菌苗經過純化提取的抗原和類毒素制成。接種疫苗后，可以刺激機體產生抗體，從而阻止HBV的入侵，甚至破壞和清除已經入侵的病毒的基因結構，阻止其繁殖[8]。有研究指出，及時接種乙型肝炎疫苗是目前阻斷HBV MTCT最經濟且可行的方法[9]。

全國范圍內的調查數據顯示，自2014年以來，我國5歲以下兒童的HBV感染率已降至0.3%，這強有力地證明了給予嬰幼兒乙型肝炎疫苗接種及對HBV感染產婦進行MTCT阻斷綜合干預的效果顯著[10]。

1.2.2 乙型肝炎免疫球蛋白 HBIG是從攜帶HBsAg陽性的健康人體內提取的血清中通過濃縮和純化分離而來，去除病毒并滅活后制成的高效價免疫球蛋白。由于HBIG無法進入肝細胞，所以需要在HBV尚未侵入肝細胞時使用HBIG。因此，在新生兒出生后的6 h內注射HBIG效果最佳[11]，最晚不超過12 h。人體內的HBIG能特異性地結合HBsAg產生乙型肝炎表面抗體（Hepatitis B surface antibodies，HBsAb），該抗體能迅速中和體內游離的HBV，從而實現被動免疫。HBIG具有高度的安全性，新生兒對其的耐受性良好。與其他免疫球蛋白相比，HBIG所引發的過敏反應較少，且不良反應程度輕。至今，使用HBIG并未出現腎臟損傷或血液疾病等重大不良反應。

1.2.3 乙型肝炎疫苗結合乙型肝炎免疫球蛋白 自1992年我國將乙型肝炎疫苗接種納入兒童計劃免疫以來，對于阻斷HBV MTCT的控制力度持續加強。到了2002年，乙型肝炎疫苗開始免費接種。再到2011年，實施了HBIG與乙型肝炎疫苗免費聯合接種政策，我國的HBV MTCT傳播率因此明顯下降。研究顯示，母體感染HBV的新生兒單獨采用乙型肝炎疫苗阻斷MTCT的成功率為87.8%，但如果聯合使用HBIG，阻斷率能夠提升至95.0%[12]。自2016年起，我國多個省份地區基本實現了免疫聯合全面覆蓋，從而進一步降低了HBV的MTCT傳播率。在接種HBIG后，可以清除體內的HBV并使機體獲得被動免疫。同時，HBIG還能夠及時清除血清中的游離HBV，防止其產生定位感染。因此，將HBIG與乙型肝炎疫苗進行聯合使用，能夠迅速發揮更高的抗病毒作用[13]。

母體內的HBV-DNA含量對新生兒感染HBV的風險起到重要的決定作用。具體來說，如果母體HBeAg陽性或者HBV-DNA含量較高，那么新生兒發生HBV MTCT的風險將會更大[14]。因此，對于這些母體的新生兒，應盡快實施接種預防措施。在一項針對215例感染HBV的孕婦及其嬰幼兒的研究中，通過在生產后12 h內及時給予新生兒HBIG和乙型肝炎疫苗聯合免疫，得到了非常好的效果，其HBV MTCT的傳播率降至0，且嬰幼兒完成乙肝免疫規劃后抗體陽性率可以達到93.02%[15]。

1.3 抗病毒治療 對于HBeAg陽性且HBV-DNA含量較高的孕婦，單一的免疫措施可能無法完全防止HBV的母嬰傳播。因此，在這些情況下，配合抗病毒藥物進行治療將會非常關鍵。通過使用抗病毒藥物，可以有效地控制母體的HBV含量，這將大大減少HBV MTCT的風險。此外，針對這些高風險群體，新生兒應盡快進行聯合免疫。

在我國，已經進行了許多采用抗病毒藥物阻斷HBV母嬰傳播的研究，成果豐碩。這些研究的成果進一步證實了抗病毒藥物在防止HBV母嬰傳播中的重要性。

1.3.1 用藥指征 HBV-DNA的水平是評估HBV復制活躍性的重要指標。在臨床實踐中，常常以2×105 IU/mL作為關鍵閾值，來決定是否需要對產婦實施抗病毒藥物治療，以阻斷MTCT[16]。具體而言，若HBV-DNA水平低于這一閾值，MTCT的風險相對較低，此時，通過對新生兒進行HBIG及乙型肝炎疫苗的聯合免疫，一般能夠有效地阻斷HBV的母嬰傳播。然而，如果HBV-DNA水平超過2×105 IU/mL，MTCT的風險會顯著升高。在這種情況下，通過妊娠期間對孕婦進行合理的抗病毒藥物治療，可以有效地降低分娩時血清內HBV的載量，進而降低HBV MTCT的風險。

據2022年中國發布的《慢性乙型肝炎防治指南》推薦，如果孕婦妊娠期間血清HBV-DNA水平超過2×105 IU/mL，經其知情并同意后，可選擇使用替諾福韋（tenofovir，TDF）進行干預，從而有效地阻斷HBV的母嬰傳播[17]。值得注意的是，盡管以上策略在很大程度上能夠降低MTCT的風險，但仍需要配合其他公共衛生措施，如提高疫苗接種率、普及HBV知識、提升公眾的健康意識等，才能更全面地阻斷HBV的傳播。

1.3.2 用藥時間 臨床治療中，抗病毒藥物的使用時機對于阻斷MTCT的效果具有重要影響。目前的臨床推薦通常在孕期的第28至32周開始應用抗病毒藥物，而不建議在孕28周之前開始用藥。尤其是在孕24周時開始服藥，并未明顯提高阻斷MTCT的效果[18]。此外，2022年發布的《乙型肝炎防治指南》也對此進行了相關的規定：若孕婦在妊娠中晚期HBV-DNA定量超過2×105 IU/mL，在充分溝通并獲得知情同意后，建議從孕期的第24至28周開始應用TDF進行抗病毒治療[1]。

抗病毒藥物對于阻斷HBV母嬰傳播的主要作用機制被認為是通過改善孕婦體內的高病毒血癥狀態，從而減少分娩時新生兒對HBV的暴露風險[19]。然而，雖然抗病毒藥物在阻斷HBV MTCT方面的效果已經得到了廣泛認可，但仍需要對具體的使用時機和劑量等進行個體化的精細化調整，以確保最佳的阻斷效果，并減少潛在的不良反應。

1.3.3 藥物選擇 目前，臨床對HBV的治療主要依賴于幾類關鍵藥物，按照使用安全性可以分為C級和B級。C級藥物包括干擾素α-2b、阿德福韋（adefovir，ADV）、恩替卡韋（entecavir，ETV）、聚乙二醇干擾素α-2a及拉米夫定（Lamivudine，LAM）。B級藥物則包括TDF和替比夫定（Telbivudine，LDT）。此外，富馬酸丙酚替諾福韋（Tenofovir Alafenamide，TAF）和艾米替諾福韋（Tenofovir Amibufenamide，TMF）同樣具有顯著的抗病毒效果。在臨床實踐中，ADV、ETV和干擾素α-2b常被選擇作為一線治療藥物。然而，需要指出的是，干擾素可能抑制胎兒的生長發育，因此在孕期不適宜使用。ADV和ETV同樣可能對胎兒發育產生不利影響，甚至導致發育畸形，因此在孕期亦不推薦使用。關于TAF對新生兒出生缺陷的影響及其對母乳喂養的安全性，仍需進一步研究與評估[1]。至于TMF對于胎兒和新生兒的安全性，目前還尚無足夠的證據支持。

TDF、LDT和LAM均可在孕期使用，能夠顯著降低新生兒感染HBV的風險。然而，LDT和LAM存在導致HBV病毒變異、產生耐藥性的風險，因此在孕期不建議作為首選藥物。根據最新研究，TAF具有更好的血漿穩定性和更強的肝臟靶向性[20]。TAF和TDF都是一線抗HBV病毒藥物。在動物實驗中，TAF未顯示出生殖毒性，且在HIV感染的孕婦中應用TAF也顯示出其安全性。

然而，由于TAF在我國上市時間較短，關于其在孕期使用的數據還較為有限，因此需要更多的循證醫學證據指導臨床使用。目前，TDF是唯一獲得A級證據支持并被多數指南推薦使用的藥物。其對HBV病毒產生耐藥的可能性極低，對胎兒先天性畸形的影響也相對較小。因此，在經過充分的知情同意后，TDF可以用于孕期HBV感染的抗病毒治療及阻斷母嬰垂直傳播[14]。

TDF的抗病毒作用主要通過在細胞內進行磷酸化反應生成替諾福韋二磷酸，從而抑制HBV-DNA的合成，進一步阻斷病毒復制[21]。TDF具有良好的血漿穩定性，能有效地在肝細胞內發揮抗病毒作用。一項對孕28周、HBV高載量、HBeAg陽性的HBV孕婦進行的研究顯示，使用TDF治療的組別在分娩時血漿內的HBV-DNA載量顯著低于對照組。同時，使用TDF的組別中的新生兒在出生時和7個月齡時，血清中HBV-DNA陽性率為0%，這表明妊娠期使用TDF可以有效阻斷HBV的母嬰垂直傳播[22]。另一項研究也顯示，接受TDF治療的孕婦分娩前的HBV-DNA水平明顯低于治療前，阻斷率達到100%，且新生兒在12個月內發育良好[23]。這些數據都進一步證實了TDF在阻斷HBV母嬰垂直傳播上的有效性和安全性。

盡管有大量研究支持TDF在孕期使用的安全性，但是抗病毒藥物可能增加胎兒或新生兒出現不良事件的風險。因此，在為孕婦選擇抗病毒治療藥物時，應當根據藥物的適用性和安全性，由一線藥物向下選擇。雖然LDT和LAM在孕期可以使用，但由于可能引起病毒變異和產生耐藥性，所以并不推薦作為孕期的首選藥物。盡管TAF對HBV的治療效果良好，但是關于其在孕期使用的證據仍需要進一步的研究。目前，唯一被廣泛認可并且具有A級證據支持的一線抗病毒藥物是TDF。TDF不僅可以有效阻斷HBV的母嬰垂直傳播，同時對于胎兒和新生兒的安全性也相對較高[24]。在為孕婦實施TDF治療的同時，也應當確保新生兒接受規范的乙型肝炎疫苗和HBIG聯合免疫接種。

2 結論

對于HBeAg陽性或HBV-DNA水平超過2×105 IU/mL的孕婦，應在充分溝通風險和療效后，于妊娠28～32周開始抗病毒治療。所有出生于HBV感染孕婦的新生兒，都應在出生后盡可能早地接受乙型肝炎疫苗和HBIG的聯合免疫接種，接種越早，聯合免疫的成功率越高。在已接受聯合免疫的新生兒中，如果其母體HBeAg陰性，MTCT的風險相對較小，但也應對新生兒進行長期隨訪和觀察。

3 展望

孕期長期使用抗病毒藥物可能不符合優生優育的原則，甚至可能影響整體人口質量，臨床必須謹慎權衡使用抗病毒藥物。值得注意的是，HBV孕婦宮內感染雖然發生率較低，但依然存在，發現預測宮內感染的生物標志物和建立預測模型至關重要。針對宮內感染的高風險孕婦實施抗病毒治療，避免對非高風險孕婦使用抗病毒藥物，有助于降低相關的風險。未來的研究和臨床工作應該集中在找到更安全有效的母嬰垂直傳播阻斷策略，以降低新生兒的感染風險，并獲得最佳的臨床結果。

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