蛹蟲草改善糖尿病的分子機制

文章編號：1673-5862（2023）05-0414-05

摘"""要：糖尿病是一種以高血糖為特征的慢性代謝性疾病，其致病因素復雜、發病率高、并發癥多發，已成為我國重大的公共衛生問題。天然降糖活性物質的挖掘為突破糖尿病治療瓶頸提供了新視角。蛹蟲草是東南亞傳統的食藥兩用真菌，富含蟲草素、腺苷和多糖等天然降糖活性成分。針對糖尿病的發病機制及治療現狀，梳理蛹蟲草在改善和治療糖尿病方面的研究進展，研究顯示，蛹蟲草具有提高胰腺分泌功能、改善胰島素抵抗、促進葡萄糖轉運與代謝、修復糖尿病腎病等生物學功能，為糖尿病治療提供了安全而有效的入手點。以后將更加系統地明確蛹蟲草降糖作用的長效性、穩定性及網絡調控機制，為其在糖尿病治療領域的深入應用提供理論支撐。

關"鍵"詞：蛹蟲草; 糖尿病; 胰島素抵抗; 分子機制

中圖分類號：R285.5""""文獻標志碼：A

doi：10.3969/j.issn.1673-5862.2023.05.006

Molecular mechanism of Cordyceps militaris to improve diabetes

WANG Ze1，2，3， ZHANG Meina1，2，3， LIAO Siqing1，2，3， CUI Mingqi1，2，3

（1. College of Life Science， Shenyang Normal University， Shenyang 110034， China;

2. Key Laboratory of Cordyceps militaris with Functional Value of Liaoning Province， Shenyang 110034， China;

3. Industrial Technology Research Academy for Cordyceps militaris with Functional Value of Shenyang， Shenyang 110034， China）

Abstract：Diabetes mellitus（DM） was a chronic metabolic disease characterized by hyperglycemia. It had become a major public health problem in China due to its complex pathogenic factors， high incidence and frequent complications. The exploration of natural hypoglycemic active substances provided a new perspective for breaking through the bottleneck of DM treatment. Cordyceps militaris was a traditional edible and medicinal fungus in Southeast Asia. It was rich in cordycepin， adenosine， polysaccharide and other natural hypoglycemic active ingredients. In view of the pathogenesis and treatment status of DM， the research progress of Cordyceps militaris in improving and treating DM was reviewed. Studies showed that Cordyceps militaris can improve pancreatic secretion function， improve insulin resistance， promote glucose transport and metabolism， repair diabetic nephropathy and other biological functions. It provided a safe and effective starting point for DM treatment. In the future， it is necessary to clarify the long-term， stability and network regulation mechanism of the hypoglycemic effect of Cordyceps militaris， which will provide theoretical support for its in-depth application in the field of DM treatment.

Key words：Cordyceps militaris; diabetes mellitus; insulin resistance; molecular mechanism

糖尿病（diabetes mellitus， DM）是一類以高血糖為基本特征的慢性進行性疾病，發病原因主要包括遺傳、環境、肥胖、年齡、妊娠次數、不良生活習慣等，目前糖尿病主要分為1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和特殊類型糖尿病。多飲、多餐、多尿及體重逐漸減輕的“三多一少”是糖尿病高血糖階段的典型癥狀。根據國際最新臨床診斷標準，我國糖尿病估測患病率為11.6%，是亞洲糖尿病發病率最高的國家之一^［1-2］。同時，由于大約2/3的糖尿病患者沒有進行充分的血糖控制，慢性并發癥已成為糖尿病患者的主要致死原因，給個人和社會造成極大負擔，已成為中國重大的公共衛生問題^［3］。

蛹蟲草（Cordyceps militaris）亦稱北蟲草，富含蟲草素、腺苷、多糖等生物活性成分，不僅兼具抗腫瘤^［4］、免疫調節^［5］、抗炎^［6］等多重藥理作用，同時可以多角度地改善糖尿病及其導致的病理損傷。研究顯示，蛹蟲草可以通過激活膽堿能神經，促進機體血糖下降^［7］，通過抑制小腸絨毛上的α-葡萄糖苷酶活性，避免餐后血糖的迅速升高^［8］。此外，蛹蟲草活性肽^［9］、多糖^［10］和蟲草素^［11］均具有降血糖的功能。根據血清代謝組學研究，蛹蟲草可減輕糖尿病小鼠的能量代謝異常、氨基酸代謝紊亂和腸道微生物失調^［12］。因此，本文梳理了蛹蟲草在改善糖尿病機制方面的研究進展，以期為糖尿病治療領域的深入應用提供新的治療策略。

1"糖尿病的致病因素及發病機制

1.1"1型糖尿病

1型糖尿病患者占比約5%～10%^［13］。機體在異常遺傳和環境雙重因素影響下，胰島β細胞氧化應激反應及其介導的胰島β細胞免疫損傷，是1型糖尿病的典型特征^［14］。1型糖尿病的發作分為3個階段：第1階段是由于T細胞異常應答導致的胰島β細胞炎癥反應，體內出現一種或多種自身抗體，如谷氨酸脫羧酶抗體、蛋白酪氨酸磷酸酶抗體、胰島素自身抗體、胰島細胞抗體等;第2階段機體出現血糖異常或葡萄糖耐受不良;第3階段出現“三多一少”的高血糖癥狀，有時甚至伴有糖尿病酮癥酸中毒或糖尿病高滲綜合征^［15］。

1.2"2型糖尿病

2型糖尿病患者占比高達90%以上，已成為糖尿病醫療研發領域的關注重點。2型糖尿病發病早期與遺傳有很大關聯，當遺傳和環境危險因素共同作用時，2型糖尿病的發病風險性會顯著提高^［16］。其中，我國成年人中因超重和肥胖引發的患病率高達70%，已成為2型糖尿病獨立的危險因素;此外，吸煙、非酒精性脂肪肝^［17］、特質憤怒和敵意、青少年身體質量指數（body mass index， BMI）的上升也會增加罹患2型糖尿病的風險。

胰島素抵抗和β細胞功能障礙是2型糖尿病的顯著特點，白色脂肪組織功能障礙產生的異常代謝物使肝臟和肌肉細胞對胰島素敏感性降低，導致β細胞代償性分泌胰島素。在營養過剩情況下，肝臟組織葡萄糖的生成主要來源于糖異生，白色脂肪組織脂解產生的游離脂肪酸被肝臟細胞攝取，通過游離脂肪酸β氧化生成乙酰輔酶 A，刺激糖異生和空腹葡萄糖生成。此外，2型糖尿病患者在線粒體功能不足的情況下，進入肝臟的游離脂肪酸和甘油合成甘油三酯，引發肝臟脂質堆積，并產生抑制胰島素傳導的脂毒性代謝物，導致肝臟胰島素抵抗^［18］。2型糖尿病患者的肌肉胰島素抵抗主要表現為葡萄糖轉運受損，進而導致肌糖原合成率降低^［19］。營養過剩會增加肌肉內游離脂肪酸攝取和甘油三酯儲存，抑制葡萄糖轉運，使胰島素在傳遞過程中相關底物磷酸化水平降低，產生胰島素抵抗，導致糖原合成和葡萄糖氧化速率降低，同時氨基酸信號通路和炎癥因子介導的信號通路被激活，合成的神經酰胺降低胰島素信號通路相關底物磷酸化^［20］，進而導致肌肉葡萄糖轉運和糖原合成降低，發生餐后高血糖。

1.3"其他類型糖尿病

妊娠型糖尿病發病主要由于遺傳、胰島素信號轉導通路障礙、胎盤過度分泌激素、異常的脂肪細胞因子及炎癥反應因子等因素誘發的胰島素抵抗。脂肪分解可能對妊娠型糖尿病發病起重要作用，持續高水平的甘油三酯是妊娠型糖尿病的獨立危險因素^［21］。研究顯示：與脂肪分解、氧化還原反應和胰島β細胞增殖相關的基因同中國女性妊娠型糖尿病相關^［22］;其他特殊類型的糖尿病發病機制復雜，病因較多，在糖尿病中占比較低，主要由于胰島β細胞存在遺傳異常，或由于胰腺分泌疾病、藥物、感染等因素導致糖代謝紊亂^［23］。

2"糖尿病的藥物治療現狀

飲食、運動、藥物、定期監測及教育是糖尿病調治的必要措施^［24］。迄今為止，治療糖尿病的藥物主要分為以胰島素類和非胰島素類為主的注射制劑，以及以雙胍類、磺脲類促泌劑、糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白-2抑制劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑和二肽基肽酶-4抑制劑為主的口服降糖藥物。糖尿病藥物的主要作用是將機體的血糖維持在正常水平，同時也存在某些副作用，比如胃腸道反應、消化道反應、泌尿生殖系統感染，以及長期服用甚至可能加重肝腎損傷，增加低血糖風險等^［25］。近年來，天然降糖生物活性物質由于其安全性被研究人員廣泛關注和開發。研究證實，非類黃酮多酚、類黃酮等可成為治療2型糖尿病的有效替代物^［26］。靈芝提取物可通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase， AMPK）信號通路抑制肥胖引起的胰島素抵抗^［27］;海帶可溶性膳食纖維可抑制雙糖酶的活性^［28］;茶多酚可以調控患者的糖代謝和脂代謝，具有抗炎和抗氧化的作用，能有效防治2 型糖尿病^［29］。傳統藥物和天然生物活性物質的聯合使用可能會發揮更顯著的效果，如白藜蘆醇和二甲雙胍的聯用^［30］、紫檀提取物和格列本脲的聯用^［31］。

3"蛹蟲草改善糖尿病的分子機制

3.1"提高胰腺分泌功能

胰腺作為機體關鍵的消化器官，主要功能為分泌激素和消化酶，調節機體血糖。胰島素和胰高血糖素由胰腺分泌，是保證機體血糖處于平衡狀態的2種關鍵激素。胰島素抵抗導致的葡萄糖毒性會使胰腺受損，使胰島β細胞的胰島素分泌水平明顯降低。因此，修復胰腺的結構和功能對糖尿病治療將起到至關重要的作用。蛹蟲草可以抑制糖尿病大鼠胰腺內超氧化物歧化酶（superoxide dismutase， SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase， GSH-Px）和過氧化氫酶（catalase， CAT）活性的降低，提高胰腺抗氧化能力^［32］;可增加大鼠胰島素瘤細胞INS-1內三磷酸腺苷含量和Ca²⁺濃度，對于被H₂O₂損傷的大鼠胰島素瘤細胞INS-1，可增強線粒體膜電位，提高抗氧化能力，通過上調胰腺十二指腸同源框-1、葡萄糖轉運蛋白1和磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B， p-Akt）基因及蛋白質表達增加胰島素的合成與分泌，促進葡萄糖跨膜轉運和葡萄糖代謝，增強受損的胰島β細胞合成分泌胰島素的能力^［33］。

3.2"改善胰島素抵抗

磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide-3-kinase/protein kinase B， PI3K/Akt）信號通路是控制胰島素抵抗的重要途徑。研究表明，蛹蟲草水提物可以上調人肝癌細胞HepG2 p-PI3K，p-Akt和磷酸化糖原合成酶激酶-3β（phosphorylated glycogen synthase kinase-3β， p-GSK-3β）表達水平約3倍，促進PI3K/Akt信號通路傳導，有效降低胰島素抵抗，促進糖原合成^［34］。

海參蟲草復合物喂養糖尿病大鼠5w，大鼠肌肉和脂肪組織中PI3K、Akt mRNA表達明顯增加，胰島素敏感性得到提高，明顯降低了胰島素抵抗^［35］。紅景天、蛹蟲草和大黃的配伍可增加糖尿病小鼠肝臟p-Akt和p-GSK-3β的蛋白表達水平，促進糖尿病小鼠肝臟內胰島素信號傳導^［36］。

3.3"促進葡萄糖轉運與代謝

葡萄糖轉運蛋白4（glucose transporter 4， GLUT4）是一種胰島素敏感性葡萄糖轉運蛋白，在接收胰島素信號后被轉運至質膜，刺激靶細胞攝取葡萄糖，從而降低血糖，而GLUT4含量隨著胰島素抵抗增強而降低^［37］。研究表明，海參蟲草復合物可以增加糖尿病大鼠骨骼肌和脂肪組織中GLUT4的表達，促進葡萄糖轉運，降低糖尿病小鼠的空腹血糖水平^［35］。AMPK是維持葡萄糖穩態所必需的。蛹蟲草水提物可以促進人肝癌細胞HepG2吸收葡萄糖，促進葡萄糖代謝，通過促進細胞內AMPK磷酸化，降低磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶活性，有效抑制糖異生，促進葡萄糖有氧氧化，達到降低血糖的目的［34］。

3.4"修復糖尿病腎病

糖尿病代謝異常會導致腎小球硬化，腎臟長期過濾未被吸收的葡萄糖，引起腎小管損傷，導致終末期腎臟病。多項研究證實，蛹蟲草對糖尿病腎病具有改善作用，其蟲草素和腺苷純化物連續灌胃6w可有效抑制糖尿病小鼠血清尿素氮、肌酐、尿酸含量，提高腎臟中的總超氧化物歧化酶的活性，降低丙二醛的活性，顯著提高腎小球濾過率^［38］。蛹蟲草可抑制糖尿病導致的肝臟和腎臟腫大，下調小鼠血清尿素氮水平^［9］，鏈脲佐菌素聯合高脂飼料誘導的糖尿病大鼠，經2g·kg^-1蛹蟲草子實體水提物灌胃4w后，腎臟中高表達的p-Akt和p-GSK-3β即可恢復到正常水平，使腎臟的氧化損傷減輕^［39］。蛹蟲草子實體與菌絲體的組合可顯著降低糖尿病腎病小鼠腎臟內晚期糖基化終末產物水平，減輕氧化應激，明顯降低轉化生長因子-β水平，抑制腎臟纖維化^［40］。陳丹丹^［41］發現，蛹蟲草可抑制糖尿病腎病小鼠腎臟中Janus激酶/信號轉導和轉錄激活子（janus kinase/signal transducer and activators of transcription， JAK/STAT）信號通路上JAK1，JAK2，STAT1，3，5和6的表達，提高自噬（autophagy， Atg）相關蛋白LC3，ATG5，ATG12和Beclin1的表達，修復腎臟損傷。

4"結""語

糖尿病的危害在于血糖升高后引起機體產生各種急性或慢性并發癥，因而控制機體內血糖水平保持穩定對于糖尿病患者至關重要。目前，已經有大量研究證實蛹蟲草及其生物活性成分具有良好的降血糖作用，然而，對于蛹蟲草改善糖尿病的網絡機制尚未形成定論，其降糖作用的長效性與穩定性需要進一步探討，對糖尿病的多種并發癥是否具有多角度修復作用仍需深入驗證。

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收稿日期：2023-04-03

基金項目：遼寧省教育廳基本科研項目（LJKFZ20220266）;遼寧省科技廳自然科學基金資助項目（2023-MS-251）。

作者簡介：王"澤（1979—），女，遼寧丹東人，沈陽師范大學副教授，博士。