血清殼多糖酶3樣蛋白1（CHI3L1）對肝硬化患者發生失代償事件風險的預測價值

楊航 趙黎莉 韓萍 陳慶靈 文君 劉潔 程曉靜 李嘉

摘要：

目的 預測失代償事件以采取積極的預防措施，是提高肝硬化患者生存期的關鍵。本文旨在探索血清殼多糖酶3樣蛋白1（CHI3L1）對肝硬化患者發生失代償事件風險的預測價值。方法 納入2019年1月—2021年5月于天津市第二人民醫院診療的305例肝硬化患者，進行病例對照研究。其中基線時處于代償期肝硬化的患者200例，處于失代償期肝硬化的患者105例。將305例肝硬化患者，以1年內是否發生失代償事件進行分組，其中發生失代償事件組79例，未發生失代償事件組226例；將200例代償期肝硬化患者，以1年內是否發生首次失代償事件進行分組，其中發生首次失代償事件組43例，未發生首次失代償事件組157例。符合正態分布的計量資料兩組間比較采用成組t檢驗或Mann-Whitney U檢驗；計數資料兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗或χ2檢驗。采用二分類Logistic回歸分析各變量與失代償事件之間的相關性；采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）下面積（AUC）來評價各變量對失代償事件的預測價值，采用約登指數最大值來確定最佳臨界值。結果 1年內發生失代償事件患者的基線血清CHI3L1水平高于未發生患者［243.00（136.00～372.00）ng/mL vs 117.50（67.75～205.25）ng/mL， U=4 720.500， P＜0.001］；1年內發生首次失代償事件患者的基線血清CHI3L1水平高于未發生患者［227.98（110.00～314.00）ng/mL vs 90.00（58.00～168.50）ng/mL，U=1 681.500，P＜0.001］。基線血清CHI3L1水平較高的肝硬化患者，1年內發生失代償事件的風險增加（OR=1.004，95%CI：1.002～1.006，P＜0.001）；基線血清CHI3L1水平較高的代償期肝硬化患者，1年內發生首次失代償事件的風險增加（OR=1.006，95%CI：1.003～1.008，P＜0.001）。使用基線血清CHI3L1水平預測代償期肝硬化患者發生首次失代償事件風險的AUC為0.751，最佳臨界值為95.5 ng/mL，敏感度和特異度分別為90.7%和55.4%；聯合血清CHI3L1和Child-Pugh分級建立預測模型，AUC為0.809，約登指數最大時敏感度和特異度分別為72.1%和77.1%。結論 血清CHI3L1可做為代償期肝硬化患者發生首次失代償事件風險的有效預測因子，且在聯合Child-Pugh分級后具有更高的預測價值。

關鍵詞：肝硬化； 殼多糖酶3樣蛋白質1； 危險因素

基金項目：

天津市醫學重點學科（專科）建設項目（TJYXZDXK-059B）； 天津市自然科學基金（20JCYBJC01150）； 天津市衛生健康科技項目（TJWJ2021MS034）

Value of serum chitinase-3-like protein 1 in predicting the risk of decompensation events in patients with liver cirrhosis

YANG Hang1， ZHAO Lili2， HAN Ping1， CHEN Qingling1， WEN Jun2， LIU Jie2， CHENG Xiaojing2， LI Jia2. （1. Clinical School of The Second Peoples Hospital， Tianjin Medical University， Tianjin 300070， China; 2. Department of Hepatology， Tianjin Second Peoples Hospital， Tianjin 300192， China）

Corresponding author：LI Jia， 18622663700@163.com （ORCID：0000-0003-0100-417X）

Abstract：

Objective To investigate the value of serum chitinase-3-like protein 1 （CHI3L1） in predicting the risk of decompensation events in patients with liver cirrhosis， since prediction of decompensation events and adoption of active preventive measures are the key to improving the survival time of patients with liver cirrhosis. Methods A case-control study was conducted for 305 patients with liver cirrhosis who were diagnosed and treated in Tianjin Second Peoples Hospital from January 2019 to May 2021， among whom there were 200 patients with compensated liver cirrhosis and 105 patients with decompensated liver cirrhosis at baseline. According to whether decompensation events occurred within 1 year， the 305 patients with liver cirrhosis were divided into decompensation group with 79 patients and non-decompensation group with 226 patients; according to whether decompensation events occurred for the first time within 1 year， the 200 patients with compensated liver cirrhosis were divided into first-time decompensation group with 43 patients and non-first-time decompensation group with 157 patients. The independent samples t-test or the Mann-Whitney U test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups， and the Wilcoxon rank-sum test or the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. The binary logistic regression analysis was used to investigate the association between each variable and decompensation events; the receiver operating characteristic （ROC） curve and the area under the ROC curve （AUC） were used to investigate the value of each variable in predicting decompensation events， and the maximum value of Youden index was used to determine the optimal cut-off value. Results The patients who experienced decompensation events within 1 year had a significantly higher baseline serum level of CHI3L1 than those who did not experience such events ［243.00 （136.00-372.00） ng/mL vs 117.50 （67.75-205.25） ng/mL， U=4720.500， P＜0.001］， and the patients who experienced decompensation events for the first time within 1 year had a significantly higher baseline serum level of CHI3L1 than those who did not experience such events ［227.98 （110.00-314.00） ng/mL vs 90.00 （58.00-168.50） ng/mL， U=1 681.500， P＜0.001］. Patients with cirrhosis with higher baseline CHI3L1 levels had an increased risk of decompensation events within 1 year （OR=1.004，95%CI： 1.002-1.006， P＜0.001）; Patients with compensated cirrhosis with higher baseline serum CHI3L1 levels had an increased risk of first decompensated event within 1 year （OR=1.006，95%CI： 1.003-1.008， P＜0.001）. The baseline serum level of CHI3L1 had an AUC of 0.751 in predicting the risk of first-time decompensation events， with a sensitivity of 90.7% and a specificity of 55.4% at the optimal cut-off value of 95.5 ng/mL. The predictive model based on the combination of serum CHI3L1 level and Child-Pugh class had an AUC of 0.809， with a sensitivity of 72.1% and a specificity of 77.1% at the maximum value of Youden index. Conclusion Serum CHI3L1 level can be used as an effective predictive factor for the risk of first-time decompensation events in patients with compensated liver cirrhosis， and its combination with Child-Pugh class shows a higher predictive value.

Key words：Liver Cirrhosis;? Chitinase-3-Like Protein 1； Risk Factors

Research funding：

Tianjin Key Medical Subject Construction Project （TJYXZDXK-059B）; Tianjin Natural Science Fund （20JCYBJC01150）; Tianjin Health Science Project （TJWJ2021MS034）

慢性肝病的共同病理結局是肝纖維化/肝硬化。根據既往是否發生并發癥，肝硬化可分為代償期肝硬化和失代償期肝硬化，進展至失代償期肝硬化后，患者死亡風險增加［1］。失代償事件中，食管胃底靜脈曲張破裂出血（esophageal variceal bleeding，EVB）尤為兇險［2-3］。預測失代償事件以采取積極的預防措施，是提高肝硬化患者生存期的關鍵。血清殼多糖酶3樣蛋白1（chitinase-3-like protein 1，CHI3L1）是一種檢測纖維化進展的無創指標，可預測ALT正常或輕度升高的患者中、重度肝纖維化［4］。本研究對CHI3L1預測肝硬化患者出現失代償事件和代償期肝硬化患者出現首次失代償事件風險的臨床價值進行回顧性病例對照研究，探索CHI3L1對失代償事件發生風險的評估價值，以便合理指導治療，提高肝硬化患者生存期。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2019年1月—2021年5月于天津市第二人民醫院診療的肝硬化患者中，符合納排標準的患者的人口學特征、臨床資料和隨訪1年內失代償事件的發生情況。以隨訪1年內失代償事件的發生情況進行分組，進行病例對照研究。失代償事件定義為顯性腹水、EVB或顯性肝性腦病［1］。納入標準：（1）肝硬化診斷符合《肝硬化診治指南》［5］；乙型肝炎診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》［5］；丙型肝炎診斷符合《丙型肝炎防治指南（2019年版）》［6］；非酒精性脂肪性肝病診斷符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版》［7］；酒精性肝病符合《酒精性肝病防治指南（2018更新版）》［8］；自身免疫性肝炎診斷符合《自身免疫性肝炎診斷和治療指南（2021）》［9］；原發性膽汁性膽管炎診斷符合《原發性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南（2021）》［10］；（2）隨訪時間＞1年或隨訪期間發生終點事件。排除標準：（1）ALT＞2倍正常值上限；（2）合并惡性腫瘤；（3）有嚴重的肺心腎等系統疾病；（4）接受過降低門靜脈高壓的預防手段（預防性內鏡套扎或硬化劑、經頸靜脈肝內門體分流術或口服非選擇性β受體阻滯劑）。

1.2 檢測方法 血清CHI3L1水平檢驗采用Microlab STAR IVD ELISA全自動酶聯免疫分析儀（瑞士哈美頓博納圖斯有限公司）及CHI3L1酶聯免疫法檢測試劑盒（杭州普望生物技術有限公司）測定；肝生化指標采用HITACHI全自動生物化學儀-7180及配套試劑（日本東京日立有限公司）測定；血常規采用Sysmex XN-2000血液分析儀及配套試劑（日本希森美康有限公司）測定；凝血指標采用STAGO Compact血凝儀及配套試劑（法國思塔高有限公司）測定。樣本測定均由專職人員按照規范流程進行操作。

1.3 統計學方法 采用SPSS 28.0軟件對數據進行描述和分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗和Shapiro-Wilk 檢驗來檢驗連續變量是否符合正態分布。符合正態分布的計量資料采用x±s表示，不符合正態分布采用M（P25～P75），兩組間比較采用成組t檢驗或Mann-Whitney U檢驗；計數資料兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗或χ2檢驗。采用二分類Logistic回歸分析各變量與失代償事件之間的相關性；采用受試者工作特征曲線（ROC曲線）下面積（AUC）來評價各變量對失代償事件的預測價值，采用約登指數最大值來確定最佳臨界值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 本研究共納入305例肝硬化患者，其中男176例，女129例；年齡（55.15±11.32）歲；基線時處于代償期肝硬化患者200例，處于失代償期肝硬化患者105例。將305例肝硬化患者，以1年內是否發生失代償事件進行分組，發生失代償事件組79例，未發生失代償事件組226例；將200例代償期肝硬化患者，以1年內是否發生首次失代償事件進行分組，其中發生首次失代償事件組43例，未發生首次失代償事件組157例。兩組患者基線人口學特征和臨床資料均無缺失。

2.2 基線資料比較

2.2.1 1年內發生與未發生失代償事件組間比較 發生失代償事件組的男性占比較高、年齡較大、基線Child-Pugh分級水平較高、基線MELD評分較高、基線Alb水平較低、基線TBil水平較高、基線CHI3L1水平較高、基線INR較高且基線PLT水平較低，差異均有統計學意義（P值均＜0.05），兩組患者的病因、基線ALT水平差異均無統計學意義（表1）。

2.2.2 1年內發生與未發生首次失代償事件組間比較 發生首次失代償事件組的基線年齡較大、基線Child-Pugh分級較高、基線MELD評分較高、基線Alb水平較低、基線TBil水平較高、基線CHI3L1水平較高、基線INR較高且基線PLT水平較低，差異均有統計學意義（P值均＜0.001）；兩組患者的性別、病因和基線ALT的差異均無統計學意義（表2）。

2.3 二分類Logistic回歸分析

2.3.1 以1年內發生失代償事件為結局進行二分類Logistic回歸分析 單因素回歸分析中，患者的年齡、性別、基線Child-Pugh分級、MELD評分、Alb水平、CHI3L1水平、INR和PLT水平是患者1年內發生失代償事件的影響因素（P值均＜0.05）（表3）。將以上因素納入多因素回歸分析，結果顯示基線Child-Pugh分級（OR=1.722，95%CI：1.151～2.577，P=0.008）和CHI3L1水平（OR=1.004，95%CI：1.002～1.006，P＜0.001）均為患者1年內發生失代償事件的獨立影響因素。

2.3.2 以1年內發生首次失代償事件為結局進行二分類Logistic回歸分析 單因素回歸分析中，患者的年齡、基線Child-Pugh分級、MELD評分、Alb水平、TBil水平、CHI3L1水平、INR和PLT水平是患者1年內發生首次失代償事件的影響因素（P值均＜0.05）（表4）。將以上因素納入多因素回歸分析，結果顯示基線Child-Pugh分級（OR=7.184，95%CI：2.573～20.056，P＜0.001）和CHI3L1水平（OR=1.006，95%CI：1.003～1.008，P＜0.001）均為患者1年內發生首次失代償事件的獨立影響因素。

2.4 預測效能評估 對于肝硬化患者，以1年內失代償事件的發生情況為狀態變量，以CHI3L1為檢驗變量，繪制ROC曲線。結果顯示AUC為0.736（95％CI：0.673～0.798，P＜0.001），最佳臨界值為206.5 ng/mL時，敏感度和特異度分別為62.0%和76.1%（圖1a）。以CHI3L1為檢驗變量，分別預測1年內腹水、EVB和顯性肝性腦病發生風險的AUC（表5）。

對于代償期肝硬化患者，以1年內首次失代償事件的發生情況為狀態變量，以血清CHI3L1水平為檢驗變量，繪制ROC曲線。結果顯示AUC為0.751（95％CI：0.671～0.831，P＜0.001），最佳臨界值為95.5 ng/mL時，敏感度和特異度分別為90.7%和55.4%；以Child-Pugh分級為檢驗變量，繪制ROC曲線。結果顯示AUC為0.643（95％CI：0.538～0.746，P=0.004）。聯合Child-Pugh分級和CHI3L1為檢驗變量建立預測模型，Logit（P）=-4.492+0.006×CHI3L1+1.972×Child-Pugh分級，得到的Logit模型具有統計學意義（χ2=36.855，P＜0.001）；繪制ROC曲線，結果顯示AUC為0.809（95％CI：0.737～0.882，P＜0.001），該模型能夠正確分類82.0%的研究對象，約登指數最大時敏感度和特異度分別為72.1%和77.1%（圖1b）。

3 討論

CHI3L1是一種含383個氨基酸的單體糖基化蛋白，分子量約40 kD。編碼CHI3L1的基因位于人染色體1q32.1的一個8 kb的DNA上。CHI3L1由包括肝巨噬細胞在內的多種類型的細胞以不同模式分泌，與血管生成、炎癥反應、組織重塑和纖維化進展等多種病理過程有關，可通過激活TGF-β1、MAPK、ERK和PI3K/AKT等信號通路來發揮作用，但其在疾病進展中確切的作用機制暫未完全明確［11］。CHI3L1在肝硬化的病程中可通過抑制肝巨噬細胞的凋亡來加劇肝硬化的進程，在肝病領域，現階段針對CHI3L1的研究主要集中在對肝纖維化/肝硬化程度和對肝癌發生風險的預測［12］，這一指標還未被用于對肝硬化患者失代償事件發生風險的預測。本研究嘗試使用CHI3L1對代償期肝硬化患者發生失代償事件的風險和對代償期肝硬化患者發生首次失代償事件的風險進行預測。

肝硬化患者的中位生存期約12年，發生首次失代償事件后，中位生存期約2年［13］。為提高肝硬化患者的生存期，需要預測失代償事件以采取積極的預防措施。筆者團隊［14］聯合血小板和使用瞬時彈性成像檢查測得的肝硬度數據建立了預測首次失代償事件發生風險的模型，但是這一模型涉及的瞬時彈性成像檢查在很多地區暫未開展，這一模型還未在臨床普及應用。本研究發現，將患者血清CHI3L1用于對首次失代償事件的預測時，AUC為0.751；反映肝臟儲備功能的Child-Pugh分級所包含的多項指標是肝硬化患者發生失代償事件的重要影響因素，將血清CHI3L1與Child-Pugh分級進行聯合建立的預測模型，AUC可達0.809，具有一定的臨床應用價值，為預測首次失代償事件提供了新的可選手段。

失代償事件中，EVB可危及生命。我國的《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》［15］建議結合胃鏡和Child-Pugh分級來判斷肝硬化患者EVB的風險，以決定進一步的預防和治療方案。但胃鏡屬于侵入性檢查，患者接受程度較差，且長期隨訪困難。作為現階段臨床關注的焦點，很多研究在探索可用于對肝硬化患者發生EVB風險進行預測的模型，但現有的模型存在應用病因范圍狹窄和涉及的侵入性檢查難以用于隨訪等諸多問題，仍有必要進行進一步研究［16-17］。血清學指標相對易獲得，本研究使用血清CHI3L1對肝硬化患者發生EVB的風險進行預測時，AUC為0.824，可用于對肝硬化患者發生EVB風險進行非侵入性的評估，以便針對性地指導肝硬化患者的預防和治療方案。

綜上，本研究納入了多種病因導致肝硬化的患者共305例，結合患者1年的隨訪數據，發現血清CHI3L1擁有無創評估肝硬化患者發生首次失代償事件這一顯著影響生存期事件的風險的前景，可作為針對代償期肝硬化患者預測首次失代償事件的預測因子。且對于代償期肝硬化人群發生EVB的風險已具有較好的預測價值，具有較好的臨床應用前景。本研究為單中心回顧性研究，由于回顧性和病因構成復雜而存在偏倚問題，需要進一步在外部隊列中進行驗證。但是本研究所使用的血清學指標方便獲得，可重復性強，且避免了影像學檢查所存在的主觀因素影響。同時作為使用試劑盒即可進行檢測的方案，成本較低，易于推廣。尤其在瞬時彈性成像檢查還未開展的地區，迫切需要一些利于隨訪的血清學指標［18］。門靜脈高壓是肝硬化患者發生失代償事件的主要驅動因素［19］，新生血管的生成在門靜脈高壓的發生和發展中起至關重要的作用［20］。CHI3L1參與血管生成的病理進程［10］，考慮其血清學水平可能反映了肝硬化患者門靜脈高壓的進展程度，進而實現了對患者發生失代償事件風險的預測效能，但具體機制仍待基礎實驗和進一步臨床研究探索。

倫理學聲明：本研究方案于2021年10月13日經由天津市第二人民醫院倫理委員會審批，批號：津二人民倫審字［2021］54號，患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：李嘉、趙黎莉對研究的思路或設計有關鍵貢獻；楊航、韓萍、文君、劉潔、程曉靜參與了研究數據的獲取、分析和解釋過程；楊航、陳慶靈參與起草或修改文章的關鍵內容。

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收稿日期：

2022-11-11；錄用日期：2023-01-02

本文編輯：王亞南

引證本文：

YANG H， ZHAO LL， HAN P， et al.

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