基于數(shù)據(jù)挖掘分析國家專利中藥復(fù)方治療神經(jīng)根型頸椎病的配伍規(guī)律

李純根 宋港 鐘志玲 鄺濤 廖懷章

[關(guān)鍵詞]神經(jīng)根型頸椎病；項痹病；配伍規(guī)律；國家專利

頸椎病是一種以退行性改變?yōu)榛A(chǔ)的疾病，多由頸椎間盤退行性改變、外傷或長期勞損等原因繼發(fā)病理改變而累計周圍組織，繼而引起疼痛、活動受限等臨床癥狀[1-2]。神經(jīng)根型頸椎病（cervicalspondyloticradiculopathy，CSR）是最常見的頸椎病類型，占70%以上[3]，目前CSR的常規(guī)治療包括藥物、理療及手術(shù)等[4]，而口服非甾體類消炎藥對癥治療可改善近八成患者的臨床癥狀，但長期使用易造成惡心、嘔吐甚至消化道出血等不良反應(yīng)[5-6]。中醫(yī)藥以其獨特的理論體系治療CSR效果顯著，且不良反應(yīng)相對較少，隨著生活習(xí)慣的改變，以古方思路論治CSR恐難以滿足當代中醫(yī)臨床需求，故擬運用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探尋國家專利數(shù)據(jù)庫中治療CSR的中藥復(fù)方及其配伍規(guī)律，以期為臨床防治或新藥研發(fā)提供思路借鑒。

1 材料與方法

1.1 材料來源

登錄國家知識產(chǎn)權(quán)局專利數(shù)據(jù)庫，以檢索式“發(fā)明名稱=（神經(jīng)根型頸椎病or項痹or頸痛）AND摘要=（中藥or中成藥or方劑or湯劑）”進行高級檢索，并限定專利申請時間為2000年1月至2022年5月。

1.2 復(fù)方數(shù)據(jù)篩選

1.2.1 納入標準 ①治療神經(jīng)根型頸椎病的內(nèi)服藥物；②具有明確的藥物組成。

1.2.2 排除標準 ①復(fù)方主治病癥不唯一；②劑型不同但藥物相同；③藥酒、飲品及保健品等。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范及統(tǒng)計學(xué)處理

①參照《中華人民共和國藥典》[7]及《中藥學(xué)》[8]對中藥名稱進行規(guī)范，并記錄性味歸經(jīng)等屬性，后統(tǒng)計其頻數(shù)并利用Python可視化；②通過SPSSStatistics26.0與SPSSModeler18.0分別進行基于Pearson相關(guān)性的組間鏈接系統(tǒng)聚類和基于Apriori算法的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得出關(guān)鍵聚類組合及對藥、角藥；③最后利用Cytoscape3.7.2進行中藥網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，并以MCODE算法[9]挖掘潛在中藥集群。

2 結(jié)果

得到符合標準的中藥復(fù)方數(shù)據(jù)306條，具體分析見下。

2.1 專利復(fù)方主治證候分布

專利復(fù)方治療CSR以肝腎不足證為主，瘀血阻絡(luò)證、風寒濕阻證等次之，見圖1。

2.2 專利復(fù)方藥物頻數(shù)分析

2.2.1 單味中藥使用情況 共納入598味中藥，葛根（144次，47.1%）使用頻率最高，川芎（142次，46.4%）、當歸（137次，44.8%）、桂枝（113次，36.9%）等次之，詞云示意見圖2。

2.2.2 高頻中藥類別分布 桑基圖展示藥物功效類別數(shù)據(jù)流（圖3），高頻藥物類別以活血化瘀藥（33.2%）、解表藥（23.5%）及補虛藥（21.9%）為主，其中分別以活血止痛藥（17.2%），發(fā)散風寒藥（16.7%），補血藥（10.7%）常見。

2.2.3 單味中藥屬性頻次 所納入中藥的用藥頻次共計4164次，藥性多見溫、平（1760、799次），藥味多見辛、甘（2052、1607次），多入肝、腎兩經(jīng)（2474、1428次），見圖4。

2.3 專利復(fù)方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

關(guān)聯(lián)分析所得結(jié)果按置信度排列（表1），桃仁-川芎-當歸置信度最高，為89.19；桃仁-川芎-紅花提升度最高，為2.64；桂枝-葛根-威靈仙共現(xiàn)次數(shù)最多，為42次。

2.4 專利復(fù)方藥物聚類分析

專利復(fù)方高頻藥物聚類分析（圖5），當組間距離為20時可得到6類含2味中藥以上的聚類組合。

2.5 專利復(fù)方核心中藥網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及潛在集群挖掘

原始中藥網(wǎng)絡(luò)由275個節(jié)點、9024條邊組成，后根據(jù)其拓撲屬性度值（Degree）、介數(shù)中心性（BC）及緊密中心性（CC）進行篩選，篩選流程及核心中藥網(wǎng)絡(luò)（圖6～7），節(jié)點越大度值越高，連線越粗聯(lián)系越強。潛在集群挖掘得到密集子網(wǎng)絡(luò)（圖8），分值越高關(guān)聯(lián)越強，最高為游草-走馬風-馬尾伸筋草-珍珠露水草-百眼藤。

3 討論

CSR以肩頸疼痛，活動受限為主要癥狀，主要與頸椎退變造成神經(jīng)受壓相關(guān)[10]，屬中醫(yī)“項痹”范疇[11]。《諸病源候論》云：“風、寒、濕三氣雜至，合而為痹。”《靈樞·百病始生篇》又曰：“風雨寒熱，不得虛邪，不能獨傷人。”項痹病機不外虛實兩端，虛者筋骨不榮，實者氣血不暢，相互交織，本虛標實[12]。

3.1 祛風散邪勿妄補，益氣活血以消瘀

專利復(fù)方治療CSR雖肝腎不足、瘀血阻絡(luò)證為主，但總體來看或以外邪為先，有如風、寒、濕等，占39.54%。關(guān)于本病證候的文獻研究不盡相同，但結(jié)果大多以風寒濕等外邪證候為首[13-14]，說明外邪侵襲或是CSR的基本證候。實于外淫、痰瘀，虛于肝腎、氣血，治則虛虛實實，祛風散邪，益氣活血是也。如葛根、桂枝、羌活主治外邪頭項痛，能有效緩解神經(jīng)病理性疼痛[15-17]，增大疼痛閾值[18]，葛根更能修復(fù)受損神經(jīng)并延緩頸椎間盤細胞進程[19-20]。又如甘草、黃芪、川芎，甘草瀉而不驟，補而不速，緩急止痛療效確切[21]；黃芪入脾土行三焦而暢周身氣血，驅(qū)衛(wèi)外邪氣，而黃芪多糖亦有延遲椎間盤退變之功[22]；川芎上行頭目，下調(diào)經(jīng)水，內(nèi)開郁結(jié)，旁達肌膚，亦可修復(fù)受損神經(jīng)并緩解根性疼痛[23]。另外，關(guān)鍵角藥桃仁-川芎-當歸、桃仁-川芎-紅花、桂枝-葛根-威靈仙，前二者均含桃紅四物行氣通絡(luò)，活血消瘀止痛之意，而后者調(diào)達營衛(wèi)而解傳陽明，共以祛風散邪，通絡(luò)止痛之功。

3.2 治血治氣別久暫，補肝益腎共相宜

初病在經(jīng)以治氣，如C3（桂枝、秦艽、葛根、甘草、白芍、黃芪）與C5（白芷、細辛、羌活、防風、獨活）分別為桂枝加葛根湯和九味羌活湯加減，均以祛風散邪，通痹止痛。中期入絡(luò)以治血，如C1（沒藥、乳香、三七）與C2（雞血藤、丹參）二者均為活血化淤組合，前者辛散苦泄，相須為用，后者涼開溫補，相反相成；C4（紅花、桃仁、川芎、當歸）取之桃紅四物，筋脈得通，氣血得暢，瘀血得去，新血得生，痹痛自安。后期臟腑治肝腎，如C6（牛膝、杜仲、骨碎補）共寓補肝腎，強筋骨，引血下行，活血通絡(luò)。

3.3 潛方當需辨陰陽，治痹猶不離通絡(luò)

陰平陽秘，百病自除。甘溫祛內(nèi)寒而溫經(jīng)通絡(luò)，辛溫散外寒而氣血得行，痹痛自寧。痹痛久及肝腎真陰，血脈澀滯，加之剛燥風藥，暗耗陰液，則痹痛更甚，正如景岳所言：“治痹之法，只宜峻補真陰，宣通脈絡(luò)，使氣血得以流行。”發(fā)現(xiàn)“游草-走馬風-馬尾伸筋草-珍珠露水草-百眼藤”子網(wǎng)絡(luò)互聯(lián)得分最高。雖上述潛在藥物組合的現(xiàn)代研究較少，但其中藥屬性及其相關(guān)功能主治與CSR的病因病機及論治特點異曲同工。性平如游草解表散寒、馬尾伸筋草祛風除濕；辛溫如走馬風、珍珠露水草利濕消腫，四者通絡(luò)止痛之效兼?zhèn)洹０傺厶偾鍩峤舛荆鲋雇矗芯堪l(fā)現(xiàn)其抗炎鎮(zhèn)痛作用顯著[24]。

綜上，本研究揭示了國家專利復(fù)方治療CSR的配伍規(guī)律，但存在一定局限性，后期將針對具體地域及各藥物用量，并結(jié)合當?shù)孛现嗅t(yī)臨床經(jīng)驗進行深入探討，以期成為臨床實踐參考。