進展期肝癌治療進入新時代

文 萬凌紅 陳東風（陸軍軍醫大學陸軍特色醫學中心消化內科）

原發性肝癌是一種起源于肝臟組織的惡性腫瘤，其分類包括肝細胞癌（HCC）、膽管細胞性肝癌和混合型。HCC的主要病因包括乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、黃曲霉毒素、藍藻毒素、吸煙、飲酒、肥胖、糖尿病和代謝綜合征等。2023年統計數據顯示，我國新發癌癥病例406.4萬，其中肝癌排名第4位，新發病例數38.9萬；癌癥總死亡人數為241.4萬，肝癌死亡人數以33.6萬位居第二位，肝癌發病率以每年3%的速率逐漸上升。

肝癌發病隱匿，初期無明顯癥狀，進展期肝癌預后不佳，5年生存率僅12%，故肝癌的篩查及早期診斷尤為重要。對于有高危因素的人群，應每年進行腫瘤標志物和超聲的篩查，必要時行影像學檢查或肝臟穿刺活檢確診早期肝癌，可顯著改善肝癌患者的3年及5年生存率。肝癌患者的血清甲胎蛋白（AFP）檢測對其診斷有重要意義。AFP的敏感度約為66%，特異性約為82%，大約80%的肝癌患者AFP會升高。AFP＞500μg/L且持續4周以上，或者AFP＞200μg/L持續8周，可診斷為原發性肝癌。除血清腫瘤標志物檢測外，影像學檢查也有重要的診斷價值，包括腹部B超、增強CT、增強磁共振等。盡管已大力宣傳肝癌的早期篩查，但我國肝癌患者約70%就診時已為進展期肝癌，此時治療手段有限，預后欠佳。隨著介入治療及分子生物學的進展，經動脈化療、靶向藥物及免疫抑制劑的臨床應用明顯改善了進展期肝癌患者的預后，5年生存率提高約5%～20%。

經導管動脈化療栓塞術（TACE）是對HCC患者極其重要的治療手段，研究顯示TACE治療中晚期肝癌的患者1年、2年、3年和5年的生存率分別為70.3%、51.8%、40.4%和32.4%。經肝動脈持續灌注化療（HAIC）是經導管動脈灌注化療（TAI）在肝臟惡性腫瘤方面的應用，即通過經皮穿刺置管于肝動脈進行長時間持續性灌注化療藥物，HAIC可以提高肝癌病灶局部藥物濃度及增加腫瘤對藥物的攝取率，同時降低全身毒性。傳統的系統化療對肝癌無生存獲益，分子靶向藥物的出現極大改善了肝癌患者的生存獲益。首個肝癌的靶向藥物索拉菲尼的療效，總生存期（OS）為10.7個月，安慰劑為 7.9個月。靶向藥物侖伐替尼的療效OS為13.6個月，索拉菲尼為12.3個月，肝癌治療進入分子靶向藥物時代。免疫檢查點抑制劑（ICI）的面市為腫瘤治療打開了新天地，然而免疫治療總體人群應答率低，單藥治療效果不盡如人意。肝癌各種治療方式的單獨應用并未達到肝癌治療的最大效益，目前開始了各種治療方式聯合應用的探索，如TACE聯合ICI新輔助治療或轉化治療后再進行手術；分子靶向藥物與ICI和HAIC治療的聯合，國內研究顯示聯合治療組對比靶向治療單藥組OS顯著提高（21.4個月 vs 14個），個體化的聯合治療大大提高了肝癌患者的生存率。

進展期肝癌除手術及射頻消融外，TACE/HAIC聯合靶向、ICI免疫治療是目前日趨成熟的方法，有十分廣闊的前景，進展期肝癌治療進入了新時代。