國際藥物警戒系統評估指標研究進展

劉麗,李莉,張濤,丁長玲

(1.隴南市武都區中醫醫院,甘肅 隴南746000;2.山東省藥學科學院新藥評價中心,山東 濟南 250101;3.山東電力中心醫院藥學部,山東 濟南 250001;4.濱州醫學院附屬醫院,山東 濱州 256603)

藥物警戒活動的目標是最大限度降低藥品風險、最大化藥品獲益,是一種重要的公共衛生工具。在20世紀60年代沙利度胺藥害事件以來,各國和相關國際組織逐步建立起藥物警戒系統[1],并發布大量的法規和指南,為藥物警戒活動提供了法律基礎和實施指導[2],我國《藥品管理法》也明確建立藥物警戒制度,并發布了《藥物警戒質量管理規范》。本文分析了國際上已建立的藥物警戒體系評估指標及其應用情況,對我國藥物警戒體系的能力評估進行思考并提出了建議,旨在為我國建立支持藥物警戒制度實施的評估指標體系提供參考。

1 國際藥物警戒系統評估指標情況

1.1 WHO藥物警戒系統最低要求指標2010年1月,WHO和全球基金在瑞士日內瓦召開了旨在確定藥物警戒系統最低要求的會議,同年4月,WHO藥品安全咨詢委員會討論了擬議的文件,并在此后通過電子郵件和電話進一步磋商,編制了最低要求的文件。

1.1.1 WHO藥物警戒系統最低要求指標內容WHO認為,國家藥物警戒系統應具備以下基本功能:加強國家藥物警戒工作,特別是收集和管理藥品不良反應(ADR)、用藥錯誤以及涉嫌假冒/不合格藥品的報告;識別藥品風險信號;進行風險評估和風險管理方案的評估;識別是否存在導致ADR的質量問題;提供與藥品安全有關的有效溝通;將藥物警戒信息應用于公共衛生項目、患者和國家藥品政策和治療指南;建立并維護藥品使用信息等。為實現以上功能,國家藥物警戒系統的最低要求指標[3]包括:①設立國家藥物警戒中心,有指定工作人員(至少1名全職工作人員)、穩定的資金、明確的任務、組織機構和角色,與WHO國際藥物監測項目合作;②建立國家自發報告系統,附有個例安全報告表;③管理ADR報告的國家數據庫或系統;④有國家ADR或藥物警戒咨詢委員會,能夠就安全問題和監管行動提供技術建議,驗證因果關系并評估風險,必要時參與危機管理,包括危機溝通;⑤制定明確的風險溝通策略。

1.1.2 WHO藥物警戒系統最低要求指標的應用Suwankesawong[4]使用WHO國家藥物警戒系統最低要求指標評估了東盟國家的藥物警戒系統。研究人員采用橫斷面調查方式,向相關人員發放調查問卷,了解藥物警戒系統的資源、過程、作用、責任以及功能。結果表明,印度尼西亞、馬來西亞、新加坡和泰國4個國家的藥物警戒系統達到WHO國家藥物警戒系統最低要求,而其余國家則被認為溝通戰略不明確和/或沒有正式的咨詢委員會。研究認為,需要實施有效的溝通戰略和/或咨詢委員會的技術支持,以加強東盟的藥物警戒。

1.2 WHO藥物警戒體系指標2015年,WHO出版了《WHO藥物警戒指標體系:評估藥物警戒系統的實踐手冊》,用于確定藥物警戒指標的實踐方法,以評估藥物警戒系統的有效性。

1.2.1 WHO藥物警戒指標體系內容WHO藥物警戒指標體系將藥物警戒指標按功能分類分為兩大類,即27個核心指標和36個補充指標,此外還有9個用于實施公共衛生計劃的藥物警戒檢測指標。核心指標是藥物警戒系統基本結構和核心功能指標,補充指標是藥物警戒系統相關內容的輔助測量指標,公共衛生計劃的藥物警戒指標反映藥品在實施公共衛生計劃中得以安全使用的指標。關于各指標的詳細內容,我國的學者已經進行了詳細介紹[5]。

1.2.2 WHO藥物警戒指標體系的應用Garashi等[6]以WHO藥物警戒指標體系為框架,采取定性與定量相結合的橫斷面混合研究方法,通過文件審查、半結構化訪談和問卷調查方式,評估3個阿拉伯國家的藥物警戒系統。對每個指標分別評分,根據63項指標計算每個國家最終得分。經評估,約旦、阿曼和科威特的藥物警戒系統核心指標分別獲得8分、11分和11分,補充指標分別獲得9分、18分和7分。研究表明,盡管3個國家的藥物警戒系統建設取得進展,但部分指標仍存在欠缺,主要體現在組織和基礎設施、政策和資源、ADR報告率和信號檢測、利益相關者對藥物警戒的知識、意識和態度4個方面。建議重點考慮加強立法和可持續的資源支持、加強藥物警戒組織機構的基礎設施建設,以及制定關鍵要素的培訓和發展計劃。

1.3 WHO全球基準評估工具(global benchmar-king tool,GBT)藥物警戒模塊指標 為促進全球監管合作、透明、可靠,WHO 實施WHO 列名機構(WLA)計劃,通過引入一個框架,以證明監管機構的可靠性[7]。GBT是WHO 評價國家監管體系(NRA)的主要手段,通過評估,使WHO和監管機構能夠確定優勢和需要改進的領域,促進制定機構發展計劃[8]。

1.3.1 GBT警戒模塊指標內容GBT共包括9個板塊,涉及268個指標。其中,警戒板塊共包括6項指標、26項亞指標[9]:

指標1為法律法規和指南文件,亞指標包括:①存在國家警戒系統的法律;②法律法規要求生產企業和/或上市許可持有人(MAH)建立警戒系統并定期向NRA報告警戒數據;③鼓勵經銷商、進口商、出口商、醫療機構、消費者和其他利益相關者向MAH和/或NRA報告ADR和不良事件(AE)的指南;④法律法規允許NRA要求生產企業和/或MAH在特定條件下對安全性和有效性進行特定研究;⑤法律法規和指南要求生產企業和/或MAH指定一名相關人員負責警戒系統;⑥計劃、執行、監測和報告警戒活動的指南;⑦法律法規承認和/或信賴來自其他國家、區域或國際機構與警戒有關的決定、報告或信息。

指標2為有效組織和良好管理的安排,亞指標包括:①有明確的組織機構負責開展警戒活動;②執行文件化的程序和機制,以確保所有與警戒活動相關的利益相關者參與、協調和溝通。

指標3為人力資源,亞指標包括:①配備足夠數量的合格工作人員(學歷、培訓、技能和經驗);②在職務說明中明確并更新負責警戒工作人員的職務、職能和責任;③每年至少制定、實施和更新一次負責警戒工作人員的培訓計劃;④NRA生成并維護工作人員培訓活動記錄和培訓有效性驗證。

指標4為制定和開展警戒活動的程序,亞指標包括:①已制定并實施收集和評估ADR和AE的程序和工具;②已制定并實施用于調查、解釋和應對ADR和AE的程序和工具;③已制定并實施對風險采取控制措施的標準程序;④在各類警戒活動中均考慮了風險方法,包括及時應對風險或獲益信號;⑤工作人員獲取警戒過程中相關信息資源得到保證;⑥NRA可在必要時與專家委員會接洽以審查嚴重的緊急安全問題;⑦針對警戒數據定期評估醫療產品的風險-獲益平衡;⑧已制定并實施主動警戒活動及主動監測方案(如有必要)。

指標5為具備監控監管績效和輸出的機制,亞指標包括:①根據警戒信息及時修改現有監管決策或發布新的監管決策或措施;②已確定警戒活動的績效指標。

指標6為存在提高透明度、問責制及溝通的機制,亞指標包括:①適當向公眾傳達警戒活動和相關反饋;②具備定期向所有利益相關者反饋警戒事件的機制,并輔以風險溝通計劃;③與相關區域和國際合作伙伴共享警戒數據和調查結果。

1.3.2 GBT警戒模塊的應用WHO從1997年開始使用一套旨在評估疫苗監管計劃的指標來評估監管系統,并開始引入多種工具,對150多個國家的監管體系進行了基準測試。2013 年,WHO開始制定統一的GBT,取代了WHO以前使用的所有工具,代表了第一個真正“全球”的監管體系基準工具。2018年,GBT修訂版VI發布,作為客觀評估藥品和疫苗監管能力的全球標準。GBT中警戒模塊,是對NRA警戒能力的成熟度的評價工具,也是NRA履行監管職能能力的統一體。截至2022年8月,全球已有11個國家監管機構達到3級(ML3)和4級(ML4),我國于2022年通過疫苗產品的NRA評估,成熟度達到了3級(ML3)水平。

1.4 基于指標的藥物警戒評估工具(Indicator-Based Pharmacovigilance Assessment Tool,IPAT)IPAT由美國國際開發署(USAID)支持的衛生管理科學加強藥物系統(MSH/SPS)項目開發,通過對藥物安全系統的評估,幫助識別和解決藥物安全問題,IPAT的評估結果為國家制定藥物安全政策和計劃提供支持[10]。

1.4.1 IPAT內容IPAT包含43個指標:其中核心指標26個,補充指標17個。根據其重要性,評估指標分為核心指標和補充指標。核心指標涵蓋了藥物警戒或藥物安全的政策、法規、機構、人員、預算、指南、數據庫、報告、溝通、監測、評估、質量保證等方面。只有達到所有核心指標的要求,才能說明國家藥物警戒系統具備基本能力和水平,能夠有效地保障患者用藥安全。

IPAT的26個核心指標包括:①關于藥物警戒或藥物安全基本要求的政策文件;②國家藥品立法中關于藥物警戒的法律規定;③藥物警戒中心或單位;④藥物警戒中心的職責、組織、角色和責任;⑤提供ADR和與藥物安全相關問答服務的藥物信息或藥物警戒服務;⑥負責藥物警戒或藥物安全活動的工作人員;⑦藥物警戒相關活動專用預算;⑧國家醫學安全咨詢委員會或具有類似職能的委員會,并在上一年至少召開過一次會議;⑨有國家藥物警戒指南并在過去5年內更新過;⑩有與藥物使用相關的改善患者安全的方案或標準操作程序;有通信技術清單,以改善獲得安全報告和提供醫學信息的途徑;在過去6個月內存在ADR或藥物安全公告;有協調藥物警戒活動的國家級平臺或戰略;收集藥物警戒數據的系統;跟蹤藥物警戒活動的數據庫;有疑似ADR報告的方式;有報告可疑產品質量問題的表格(單獨表格或列入ADR表格子集);有報告可疑用藥錯誤的表格(單獨表格或列入ADR表格子集);有報告疑似治療失敗的表格(單獨表格或列入ADR表格子集);上一年ADR報告數;過去五年完成或正在進行的主動監測活動數量;上一年在公共衛生項目中報告AE患者的百分比;在公共衛生方案中接受治療或上一年因治療失敗而改變治療的患者百分比;在識別嚴重ADR或重大藥物安全問題的安全信號與衛生保健工作者和公眾之間溝通的平均時間間隔;上一年藥物治療委員會開展藥物警戒活動或處理藥物安全問題的百分比;上一年通過質量檢驗藥品的百分比。

17個補充指標包括:①法規要求MAH強制報告所有嚴重ADR;②法規要求MAH在上市后嚴格監測;③藥物信息或藥品警戒中心中預定義核心參考材料的百分比;④職前培訓課程中核心藥品警戒主題的百分比;⑤上一年接受過藥品警戒和藥品安全培訓的醫務人員數量;⑥國家藥品警戒中心是WHO國際藥品監測合作中心的正式或準成員;⑦上一年藥品使用審查次數;⑧近5年內的藥品質量調查;⑨上一年用藥錯誤發生率;⑩上一年在公共衛生項目中報告嚴重意外不良事件的百分比;已制定針對高風險藥物的風險控制計劃;資格預審方案(WHO資格預審計劃和藥品檢驗合作計劃);上一年收到和處理的申請藥品安全信息的數量;上一年發布的藥品安全公告;從外部來源確定的與當地相關藥品安全問題的數量及采取的行動;上一年制定和發放的致衛生保健專業人員信件或其他安全警告的數量;上一年開展的醫療安全相關的公共或社區教育活動次數。

1.4.2 IPAT的應用Khan等[11]利用IPTA對巴基斯坦藥品監管局(DRAP)、4個省和聯邦附屬地區的省級衛生部門藥物管理局、5個國家公共衛生計劃以及23家公立和私立醫院的藥物警戒系統進行了評估。結果顯示,DRAP的總體得分為75%,核心指標得分為80.76%,旁遮普省是唯一一個擁有區域藥物警戒中心的省份,得分為72.13%。除兩家私立醫院外,所有醫院都無法滿足藥物警戒的最低要求。評估結果表明,巴基斯坦藥物警戒系統存在的主要差距在于缺少強制報告ADR的法律框架、藥物信息中心和藥物警戒風險評估專家委員會,經費預算有限,未開展主動監測活動,利益相關者之間協調不足等。基于此,提出了包括非財政和財政干預在內的兩階段戰略,以改善國家、省、公共衛生計劃和醫院層面的藥物警戒系統。

2 建立我國藥物警戒評估指標體系的思考和建議

藥物警戒作為ADR監測評價工作的深化和拓展,在學術領域已經得到廣泛的關注和研究,并已成為藥品監管的重要工具。通過對藥物警戒體系的評估,可以發現問題并督促改進,加強藥品安全監管,保障公眾用藥安全,具有極為重要的意義。從世界范圍看,WHO于2015年起建立了對國家藥物警戒系統評估的指標體系,指導各國建立并評估藥物警戒系統功能和能力。2018年,WHO制定了GBT工具,對各國監管能力進行評估,警戒評估是重要組成板塊之一。而NRA的評估結果不僅是學術領域的評估結果,而且對國家藥品監管能力的評估有重大影響。我國于1998年加入WHO藥品監測合作計劃,2018年加入ICH,藥品監管邁向國際化的步伐不斷加大。我國藥物警戒體系建設也應密切跟蹤國際標準,不斷提升藥物警戒國際化水平。已有很多國家利用WHO藥物警戒指標對藥物警戒系統進行了評估,有的還建立了區域的藥物警戒評估指標體系。因此,應探索研究建立我國藥物警戒系統評估指標體系,該體系一方面要滿足跟蹤國際前沿、達到國際評估標準的要求,符合WHO提出的藥物警戒系統最低指標、WHO藥物警戒指標中的核心指標以及NRA評估中對警戒板塊的要求,另一方面又應結合我國實際,突出中國特色,創造性設置相應指標,以更好發揮我國體制機制下藥物警戒系統的功能和作用。