右美托咪定與艾司氯胺酮在燒傷患者中的應用及對炎癥因子影響的研究進展

梁開遠 張宗群 黃金

燒傷是指由于各種外力因素導致的皮膚組織損害，根據燒傷面積的大小及燒傷深度將燒傷分為Ⅰ～Ⅲ度[1]。對于大面積深度燒傷患者來說，皮膚移植手術是主要的治療方式，而麻醉是保證手術順利實施的基礎。瑞芬太尼是燒傷患者皮膚移植手術術中最常用的全麻麻醉劑之一，具有麻醉效果好、起效時間快、半衰期短等優點[2]。然而，由于瑞芬太尼半衰期短，停止給藥后其鎮痛效果會迅速消失，故而極易引起痛覺過敏（Opioid induced hyperalgesia，OIH）。燒傷患者在術前常伴有劇烈疼痛，術中如采用瑞芬太尼進行維持鎮痛，其誘發的OIH 會進一步加重術后疼痛，嚴重影響患者康復。目前，臨床上將右美托咪定與小劑量艾司氯胺酮聯合應用于燒傷患者手術中，取得了一定效果，且關于其對患者血清炎癥因子的影響也逐漸受到重視。本研究就右美托咪定與艾司氯胺酮在燒傷患者手術中的應用及對炎癥因子的影響研究進展做一綜述，以期為臨床提供參考。

1 右美托咪定與艾司氯胺酮的聯合作用機制

在臨床手術麻醉及術后鎮痛中，阿片類藥物具有十分重要的地位，然而長期暴露于阿片類藥物中會引發相關的OIH，患者常出現痛覺閾值下降，疼痛敏感度增加的情況，嚴重影響術后康復和生存質量。現階段關于OIH 的形成機制尚未完全闡明，目前的研究大多認為可能是由于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的過度激活以及星形膠質細胞的過度活化所致，也有人認為可能與谷氨酸轉運體的減少有關[3，4]。此外，細胞水平的變化也可能與OIH 的形成有一定的相關性[5，6]。機體痛覺通常受到多種因素的影響，其調控機制極其復雜。右美托咪定與艾司氯胺酮可能通過發揮鎮痛作用，與瑞芬太尼產生的OIH 相互抵消，從而減少OIH 的發生。

右美托咪定是一類高專屬性的α2 腎上腺素受體（Alpha-2 adrenergic-receptor，α2-AR）激動劑，通過特異性地與腎上腺素α2 受體結合，抑制神經元的放電，從而發揮藥效，產生鎮靜和鎮痛作用，進而參與痛覺敏化的調控[7，8]。此外有研究發現，右美托咪定不僅能抑制星形膠質細胞活化，也對小膠質細胞的活化產生抑制作用。星形膠質細胞及小膠質細胞作為中樞神經系統最重要的兩類神經膠質細胞，主要通過活化作用產生炎癥介質，參與機體炎癥反應和免疫反應調節。在右美托咪定的作用下，星形膠質細胞和小膠質細胞產生的炎性介質如iNOS 等大大減少，機體的應激反應水平下降[9，10]。

艾司氯胺酮則主要通過NMDA 受體產生鎮痛及麻醉作用[11]。NMDA 受體主要由兩個亞基構成，有研究發現該受體中的亞基2B（NR2B）能夠促進阿片類藥物相關性OIH，具有誘導炎性OIH 的作用[12]。而艾司氯胺酮能作用于NR2B 亞基，抑制其酪氨酸殘基的磷酸化，非競爭性抑制NMDA 受體的激活，對NMDA 受體產生拮抗作用，使得受體通道的開放時間及頻率大大減少，從而抑制神經元興奮并發揮藥理作用。國外學者Koppert 等[13]的研究明確了NMDA 受體參與誘導OIH 的過程，實驗結果同樣肯定了艾司氯胺酮在防治瑞芬太尼相關性OIH 中的應用價值。

2 右美托咪定聯合艾司氯胺酮的優勢及應用現狀

近年來對瑞芬太尼OIH 的預防及治療受到廣泛關注，藥物治療是防治瑞芬太尼相關性OIH 的主要方式和手段，主要有α2 受體激動劑、NMDA 受體拮抗劑、阿片受體拮抗劑、阿片受體部分激動劑以及非甾體類抗炎藥等。

右美托咪定屬于α2 受體激動劑的一種，與可樂定相比，右美托咪定對α2 受體具有更高的選擇性。右美托咪定在術中的使用負荷劑量通常為0.5～1μg/kg，于10min 內輸注完成，維持劑量為0.2～0.7μg·kg-1·h-1。因右美托咪定憑借其自身諸多優點，已在臨床中廣泛應用，其優勢主要體現在以下方面：①能夠減少麻醉藥和鎮痛藥物的給藥劑量；②能有效減少術中有害的交感刺激，穩定血流動力學；③對呼吸系統的抑制非常輕微；④防止蘇醒期患者出現心動過速、高血壓、躁動和譫妄。然而，由于使用右美托咪定的個體差異較大，常規劑量下有時可能會發生鎮靜不足的情況，影響手術操作，而增加劑量又會出現心動過緩、血壓降低，增加手術風險[14，15]。右美托咪定引起心動過緩、血壓降低是由于其交感神經阻滯作用，而氯胺酮恰好具有擬交感作用，兩者聯用可產生抵消的效果，進而穩定患者的血流動力學，極大程度地降低不良事件發生的風險，保證了患者的安全[16]。

目前國內臨床上所采用的氯胺酮大多是含有等量左旋體和右旋體的外消旋混合物，右旋體對NMDA 受體親合力更強，作用效果更佳。艾司氯胺酮即右旋氯胺酮，與氯胺酮相比，艾司氯胺酮具有更突出的藥理優勢。在藥代動力學方面，艾司氯胺酮與氯胺酮的特點相似，但艾司氯胺酮在人體內具有更高的清除率，在臨床上表現為患者蘇醒時間的縮短。此外艾司氯胺酮的麻醉鎮靜的強度更高，在達到相同麻醉效果的前提下，艾司氯胺酮的用藥劑量相較氯胺酮可減少一半，因此也降低了藥物不良反應的發生率。然而，有研究表明艾司氯胺酮會抑制c-fos 基因的表達，從而造成大腦皮層神經元細胞的損傷，進而引起精神異常癥狀。而右美托咪定能夠通過阻礙交感神經興奮，阻滯細胞凋亡與釋放炎癥因子，同時可調節兒茶酚胺、中樞谷氨酸鹽等因子的釋放，因此具有一定的神經保護作用。右美托咪定與艾司氯胺酮聯用可以很好地改善艾司氯胺酮對神經功能的損害，減少術后精神癥狀的發生，因此具有一定優勢[17]。

右美托咪定與艾司氯胺酮聯用，不僅能通過特定作用的相互抵消減少不良反應，穩定血流動力學，還能大大減少術中麻醉藥使用劑量，并提供更加有效的鎮靜和鎮痛效果。劉夢菲等[18]觀察了艾司氯胺酮聯合右美托咪定行無阿片麻醉對乳腺癌改良根治術患者術后恢復質量的影響，結果顯示觀察組（艾司氯胺酮聯合右美托咪定）恢復質量評分下降幅度更小，術后24h 氫嗎啡酮消耗量減少。此外，觀察組術后惡心嘔吐發生率低于對照組，證實了艾司氯胺酮與右美托咪定聯合用藥的安全性。

除了術中麻醉，對于燒傷患者而言，右美托咪定與艾司氯胺酮聯合應用在其術后換藥過程中也極具應用價值。有學者[19]進行的一項隨機對照試驗納入了68 例燒傷患者，兩組患者均在換藥前使用鎮痛藥，對照組予以右美托咪定1μg/kg，觀察組在對照組基礎上聯合應用艾司氯胺酮0.3mg/kg，分別記錄兩組患者VAS 評分、心率、平均動脈壓、血氧飽和度以及應激性指標的變化，兩組患者換藥前各指標差異無統計學意義（P＞0.05），換藥后觀察組血氧飽和度較高，VAS 評分、心率、平均動脈壓及應激性指標均低于對照組（P＜0.05），表明艾司氯胺酮與右美托咪定聯合使用具有更好的鎮靜效果，同時也能穩定血流動力學，與相關研究結果一致[20，21]。

3 右美托咪定與艾司氯胺酮對機體炎癥因子的影響

機體可以通過一系列炎癥反應對內源及外來的有害物質進行消除，起到防御和保護作用，然而，炎癥因子的過度激活和釋放會造成內環境的紊亂，損傷機體組織和重要器官。對于燒傷患者而言，過度的炎癥反應會使病情加重，創面愈合周期延長，影響其生存和預后。因此，麻醉鎮痛藥對患者血清炎癥因子的影響也逐漸受到人們的重視。

近年來，越來越多的研究和臨床證據表明右美托咪定具有抗炎作用，且抗炎效果與給藥劑量相關。Hofer 等[22]利用小鼠進行膿毒癥造模，之后給予右美托咪定，通過測定小鼠的血清炎癥因子，發現腫瘤壞死因子（TNF）及細胞白介素（IL）等水平均有所降低。國外學者Taniguchi 等[23]的研究提出右美托咪定的抗炎作用不僅與給藥劑量有關，也同樣受到給藥時間的影響，通過對感染性休克大鼠進行實驗發現早期給藥均有利于降低大鼠血清TNF-α及IL-6 水平，提高大鼠的生存率。右美托咪定不僅對膿毒癥、感染性休克等嚴重感染模型動物的炎癥反應有抑制作用，其同樣在多種炎癥動物模型如心臟、腎臟、大腦和腸道等缺血再灌注損傷后發揮抗炎保護效應[24]。除了基礎實驗，臨床試驗中也同樣證實了右美托咪定的抗炎作用，國外學者Bulow等[25]的研究表明了右美托咪定能顯著降低心臟外科手術患者血清TNF-α 及IL-6 水平。

氯胺酮是免疫調節中的一把“雙刃劍”，既能夠產生抗炎作用，同時也具有促炎作用，其通過直接作用于免疫關鍵分子，間接參與調節炎癥反應，在不影響抗炎細胞因子產生的同時顯著降低促炎癥細胞因子的數量，從而產生抗炎作用。Hamidzadeh等[26]的研究發現氯胺酮可降低一系列促炎癥介質，如TNF-α、IL-1β、HMGB1 及NO 的水平；Luggya等[27]的臨床研究表明在早期使用低劑量氯胺酮，通過降低促炎癥細胞因子水平從而改善患者預后。有研究將艾司氯胺酮與異丙酚聯合用于老年外科手術的麻醉誘導中，結果證實了艾司氯胺酮的抗炎作用，圍術期使用亞麻醉劑量的艾司氯胺酮也可以降低患者術后血清IL-6 和CRP 水平，發揮一定的抗炎作用。然而，近年來的研究發現，氯胺酮的長期使用有可能反過來會促進炎癥反應的發生，Wang等[29]和Shahani 等[30]分別從基礎水平和臨床研究中證實了長期濫用氯胺酮引發炎癥反應，表明濫用氯胺酮所致的風險已不容忽視。

目前，已有大量研究表明單獨使用右美托咪定或氯胺酮均可以起到抗炎作用。然而，關于右美托咪定聯合氯胺酮對機體血清炎癥因子的影響的相關研究仍然較少，且仍存在一些爭議。王麗等[31]一項臨床研究發現，在術中給予患者靜脈應用氯胺酮聯合右美托咪定能顯著降低心臟手術患者體外循環期間的炎癥反應。符方泳[32]研究表明，艾司氯胺酮和右美托咪定聯合應用于圍術期，可以減少機體組胺產生和炎癥因子的釋放，在抑制術中應激反應和抗炎具有協同效果。此外，高錦文等[33]研究發現，右美托咪定聯合氯胺酮應用時，血清中P 物質、前列腺素E2、一氧化氮等疼痛介質的含量較單藥組均顯著降低。然而，聯合組血清中IL-2、TNF-α、干擾素-γ（IFN-γ）等炎癥因子的含量卻顯著高于單藥組，表明右美托咪定和氯胺酮聯用可以有效緩解疼痛，但并無減少炎癥因子的作用。

綜上，雖然近年來已經有一些研究對右美托咪定和氯胺酮聯合使用對炎癥因子的影響進行了探討，但目前仍然存在爭議，且對于艾司氯胺酮炎癥作用的影響是否有別于氯胺酮的研究仍然較少。未來需要更多大規模、多中心、前瞻性的實驗研究，以確認聯合使用的有效性、安全性以及對機體的長期影響。

4 小結

右美托咪定與艾司氯胺酮聯合使用，既能拮抗右美托咪定單藥帶來的交感神經阻滯作用，穩定血流動力學，也能改善艾司氯胺酮單藥所致的精神不良癥狀，起到腦保護作用。二者通過特定作用的相互抵消減少不良反應，在減少應用劑量的同時提供更加有效的鎮靜和鎮痛效果，同時提高藥物使用的安全性，在燒傷患者術中麻醉以及術后換藥鎮痛中的應用有一定優勢。右美托咪定具有一定的抗炎作用，且抗炎效果與給藥劑量及給藥時間相關，氯胺酮既能夠產生抗炎作用，同時也具有促進炎癥反應的作用，是免疫調節的“雙刃劍”，而艾司氯胺酮對炎癥作用的影響是否有別于氯胺酮目前鮮有研究，值得進一步探討。