肝硬化血氨相關肝性腦病的診治思考

張 亮， 李 浩， 湯善宏

西部戰區總醫院消化內科， 成都 610083

肝臟的生物轉化功能不可替代，其中最重要的功能之一就是將脂溶性代謝產物血漿氨，轉化為水溶性物質尿素氮、肌酐等，通過腎臟排泄出體外。當肝功能受損和/或因門體分流，來自胃腸道的代謝產物氨不能有效轉化為尿素氮、肌酐，使血氨在體內蓄積；血氨可通過血腦屏障進入大腦，導致腦細胞代謝異常、水腫等，引起肝性腦病（hepatic encephalopathy，HE），臨床表現為從亞臨床變化到昏迷的廣泛神經或精神異常［1］。根據中國肝性腦病診斷治療專家共識［2］，HE分為三型：A型，急性肝功能衰竭導致，特點是進展迅速，伴腦水腫和顱內高壓；B 型，無肝病基礎，由門靜脈體循環分流導致；C 型，在慢性肝病基礎上，可合并門體分流，常有伴誘因，以反復發作的性格、行為改變、言語不清等為特征。由于大部HE 是肝硬化引起的，因此肝硬化HE 屬于C 型，也是最常見的類型。臨床中HE的診斷策略是基于排除其他已知的腦部疾病，缺乏特異性診斷途徑，其診斷存在很大的主觀性。而HE的早期診斷和治療對于改善患者預后具有重要意義。因此，肝硬化HE一直是臨床醫生關注和研究的重點。

1 發病機制概述

肝硬化HE的發病機制尚未完全闡明。目前，“氨中毒”學說仍然占據重要的地位。氨代謝紊亂引起氨中毒是HE 的重要發病機制。近年來，高氨血癥導致的神經毒性在患者、動物模型、細胞水平等多層面均已被證明是HE發病的主要因素。氨主要在肝臟中通過鳥氨酸循環代謝為尿素排出，而肝硬化患者肝功能受損，腸道產氨增加。過多的氨不能被完全代謝而進入體循環，導致血氨升高。

而大腦中能夠代謝氨的主要細胞是星形膠質細胞，它可以通過谷氨酰胺合成酶將氨轉變為谷氨酰胺，谷氨酰胺是一種細胞滲透劑，能夠導致星形膠質細胞腫脹，進而導致腦能量代謝障礙。因此，星形膠質細胞腫脹一直被認為是HE 病理的中樞神經標志。研究發現腦中的谷氨酰胺水平與HE 的嚴重程度具有相關性。但是，星形膠質細胞腫脹導致HE 發病的具體機制仍不完全清楚［3-4］。此外，過多的氨還會抑制突觸后電位的產生，對神經電活動產生負面影響，導致能量和氨基酸代謝受損。HE 發病機制還有抑制性神經遞質學說、假性神經遞質學說、炎癥反應損傷、腦干網狀系統功能紊亂及腸道微生態學說等。值得注意的是，腸道微生物是產氨的重要來源。研究［5］發現，在肝硬化HE 患者的腸道菌群中，大腸埃希菌和葡萄球菌數量顯著增加。因此，腸道微生態紊亂與HE 存在著病因學關系。肝硬化會使患者腸道黏膜細胞屏障受損，腸道菌群分解產生的氨能夠通過受損腸壁細胞間的屏障進入門靜脈系統，而產酸相關的細菌減少則導致腸道處于堿性環境中，從而導致腸道產生和吸收氨增加，進而誘發HE［6-7］。另外，錳在HE 發病中也具有一定的作用。目前的研究［8］認為，肝硬化患者的錳排泄障礙，導致血液錳和腦組織中錳水平升高。而錳毒性會導致星形細胞增多癥、腦中星形膠質細胞蛋白的改變以及阿爾茨海默病。但可能由于錳的沉積過程較慢，血錳水平與HE 的嚴重程度目前尚缺乏準確的相關性，其中的具體機制有待進一步探索。

2 時間維度在HE中臨床表現差異

顯性肝性腦病（overt hepatic encephalopathy，OHE）是肝硬化的一種可逆轉的神經并發癥。在臨床診治中，血氨水平對于診斷OHE 具有一定的價值，但是臨床證據顯示血氨水平與HE的發病嚴重程度之間并沒有顯著的相關性。HE 是經頸靜脈肝內門腔靜脈分流術（TIPS）術后的常見并發癥［9-10］。根據筆者所在中心診治相關肝硬化HE 的經驗，肝硬化患者TIPS 術后，由于門靜脈血流直接進入肝靜脈，導致血液中的氨及有毒物質未經肝臟處理直接進入體循環或腦組織中進而誘發HE。但是對于一些多次發生OHE，每次發作的癥狀較上一次輕微的TIPS術后患者，其術后（超過8 個月）OHE 發生率顯著降低。另外，酒精性肝硬化（失代償期）患者，肝功能低下，血氨水平較高，發生OHE 的概率也相對較低。而急性肝衰竭患者，以HE 臨床表現為最明顯，由于血氨的快速升高，導致腦神經細胞無法代償和適應，從而發生細胞腫脹和腦功能代謝障礙。分析其中可能的原因為：（1）血腦屏障通透性的差異。對于通透性高的部分患者，氨以外的內毒素等物質更易進入腦組織產生附加的毒作用［11］。（2）從時間維度上，大腦組織細胞對于微環境的慢性改變具有一定適應性。原因可能是這部分患者的腦組織細胞在長時間的血氨積累過程中，腦中部分神經元細胞通過代償機制適應或耐受慢性氨中毒的環境，因此，逐漸適應了一定程度的高血氨環境［12］。（3）腦組織中氨代謝水平的差異。部分患者的血氨水平不高，但是仍會發生HE。分析可能是這部分患者腦組織中的氨代謝水平較高，即使血氨正常，氨也極易透過血腦屏障轉移到腦組織中［13-14］。這導致該部分患者即使血氨水平不高，但仍會發展為HE，而且單純的降血氨治療效果不一定有效。

3 重視輕微型肝性腦病（mild hepatic encephalopathy，MHE）

MHE 是HE 的早期階段，無明顯癥狀，但在神經心理學和/或神經生理學測試中表現出異常的結果。MHE影響患者的生活質量、就業及駕駛能力并具有進展到OHE 的高風險，因此越來越受到重視。由于患者無明顯的認知功能異常表現，常常需要借助特殊檢查才能明確診斷，是臨床關注的重點［15-16］。

MHE常見于肝硬化患者，腦功能障礙可作為其診斷策略。據估計，HE 引起的輕度認知障礙影響了60%～80%的肝硬化患者［17-18］。一項新近的多中心研究［19］發現，在終末期肝病模型（MELD）評分<10 的肝硬化患者中，MHE 的患病率為25%，但在MELD 評分≥20的患者中，MHE的患病率為48%。可見MHE的發生與肝功能儲備密切相關，全面評估肝功能對于早期鑒別MHE 具有重要指導意義，但是仍有待進一步的探索研究。MHE 的診斷要點主要包括：（1）有引發HE 的基礎疾病，嚴重肝病和/或廣泛門體側支循環分流；（2）傳統神經心理學測試指標中至少2 項異常；（3）新的神經心理學測試方法中（ANT、姿勢控制及穩定性測試、多感官整合測試）至少1 項異常；（4）閃爍融合頻率檢測異常；（5）腦電圖、視覺誘發電位、腦干聽覺誘發電位異常；（6）功能性磁共振異常。心理測量測試雖是一種廣泛使用的診斷方法，但準確度欠佳，難以在不同的人群中實施，不是一種理想的評估方法。因此需要探索更為準確的檢測方法以早期發現MHE。

4 腦部非器質性病變

一般通過頭顱MRI檢查排除頭顱疾病后，結合CT或超聲診斷肝病的基礎上出現神經系統癥狀，則會考慮肝硬化HE。慢性肝病基礎上合并肝內門體靜脈分流是一種罕見的能夠導致HE發生的疾病。2021年筆者所在中心通過CT和MRI等檢查，發現1例長期慢性乙型肝炎的患者出現門靜脈高壓，進而加劇了早期存在的門靜脈右支-肝靜脈右支交通支分流，從而導致患者出現HE 的相關癥狀［20］。嚴重的HE 患者，影像學檢查能夠發現腦水腫、梗死灶或異常信號影。對于沒有腦組織器質性病變的HE 患者，通過特定的影像檢查也能發現異常的改變。研究［21］證實MRI 檢查能夠顯示大腦基底神經節的高強度，這可能是錳沉積引起的，而且錳沉積與錐體外系癥狀的嚴重程度也有密切關系。質子磁共振光譜學能清楚地顯示滲透轉移的證據，在肝硬化患者，其表現為谷氨酰胺增加和肌醇減少，與HE 的嚴重程度相關［22］。PET 能夠發現腦氨攝取增加和局部腦血流改變的明確證據，以及神經炎癥、小膠質細胞激活和苯二氮卓受體改變的證據［23-24］。然而，這些成像技術到目前為止在診斷范式上的表現并不理想，因此很大程度上還停留在研究階段。目前腦成像多用于排除腦功能障礙的其他原因，而不是診斷HE。

5 總結

肝硬化HE 雖然是一種可逆轉的綜合征，在晚期肝功能衰竭或肝硬化失代償期的患者常伴有腦功能損害，而腦功能的損害通常是不可逆的。因此，早期發現和治療肝硬化HE對于改善患者的腦功能及生存預后具有重要的意義。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：張亮參與擬定寫作思路及撰寫文章；李浩參與指導撰寫文章及論文修改；湯善宏負責擬定寫作思路，指導撰寫文章及最后定稿。