耗竭的同種反應性T細胞的耗盡能夠靶向干細胞樣記憶T細胞以產生腫瘤特異性免疫

一些血液惡性腫瘤（如多發性骨髓瘤）對免疫介導的抗腫瘤反應具有固有的抗性，其原因尚不清楚。異基因骨髓移植（alloBMT）由于具有顯著的移植物抗腫瘤（GVT）效應，是治療血液惡性腫瘤的唯一有效免疫療法，但復發仍然是主要的死亡原因。研究人員建立了alloBMT 小鼠模型，其中血液惡性腫瘤對GVT 效應敏感［急性髓性白血病（AML）］或耐藥（骨髓瘤）。研究發現，骨髓中CD8+T 細胞耗竭主要是同種抗原驅動的，骨髓瘤上存在抑制性配體的表達，但AML 上不存在。由于這種與腫瘤無關的耗竭信號，骨髓瘤中的免疫檢查點抑制（ICI）加劇了移植物抗宿主病（GVHD），但未促進GVT效應。移植后應用環磷酰胺（PT-Cy）耗盡表型耗竭的供體T 細胞，保留顯示干細胞樣記憶表型、具有染色質可及性的T 細胞，這種可及性存在于細胞因子信號基因［包括白細胞介素-18（IL-18）受體］中。PT-Cy 后，ICI 聯合抗PD-1 或抗TIM-3 治療仍然無效，而抗誘餌IL-18（DR-18）的給藥在骨髓瘤和白血病模型中均顯著增強了GVT 效應，且沒有加重GVHD。因此，研究人員定義了alloBMT后對T細胞介導的抗腫瘤效應的耐藥機制，并描述了一種靶向干細胞樣記憶T細胞以增強抗腫瘤免疫的免疫治療方法。