針刺治療阿爾茨海默病的研究進展*

張淼，朱少炳，張思琪，王勝男，王雪蓉，馬帥，曲陽

1.黑龍江中醫藥大學附屬第二醫院，黑龍江 哈爾濱 150001； 2.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040

阿爾茨海默病(Alzheimer′disease，AD)是以進行性的認知功能障礙和行為損害為特點的慢性中樞神經系統退行性疾病[1]，是老年癡呆最常見的類型，臨床上早期以記憶障礙為主要表現，隨后出現認知障礙癥狀，進一步出現抑郁、睡眠障礙等精神行為的改變，最后進展為全面性癡呆[2]。AD在中醫學范疇中屬于呆病、癡呆等，其病因病機總結為本虛標實，其中本虛為腎，標實為痰濁、血瘀[3]。目前，西醫治療AD的藥物比較單一，如多奈哌齊、美金剛等[4]，而中醫治療AD根據其病因病機整體施治、辨證論治，療效顯著。

1 AD病因病機

1.1 西醫發病機制目前，AD致病較為主流的病理機制學說有以下幾種：其一，β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)學說：正常情況下Aβ是可以被清除的[5]，當Aβ不能被清除時形成的老年斑是AD發生最重要的病理產物；其二，Tau蛋白過度磷酸化：正常狀態下Tau蛋白和微管結合能夠增強穩定性[6]，而當蛋白過度磷酸化后會形成神經原纖維纏結，導致AD發生[7]；其三，神經炎癥學說：急性炎癥的發生對神經系統是有利的[8]，當發生慢性炎癥反應時，產生的促炎因子會激發Aβ斑塊的沉積，而斑塊也會加重其炎癥反應，加快AD的進程；其四，膽堿能假說：研究發現AD患者腦內的膽堿能神經元發生缺失，致使乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)合成障礙，最后導致AD的發生[9]。研究發現，這些學說具有一定的關聯性[10]，Aβ的聚集和沉淀會誘發炎癥反應[9]，膽堿能活性的降低也與以上因素有關。除此之外，還有金屬離子紊亂、神經血管學說、氧化應激反應等，AD的發病機制仍在不斷的研究與發展中。綜上認為，AD的發病機制之間相互作用、相互影響，一種機制的發生能夠影響其他機制的作用，甚至誘發另一種機制的產生，從而加速AD的進程。

1.2 中醫病因病機《醫學心悟》載：“人至老年，腎精衰枯，髓海空虛，神明無主。”腎虧無以化髓，髓失無以養腦，則發為癡呆[4]。《仁齋直指方論》也指出，瘀血上阻于清竅，發為“忘”證，可見瘀血亦是導致癡呆發生的原因之一[11]。《石室秘錄》記載：“痰勢最盛，呆氣最深”，可見痰濁越盛者癡呆程度越重[12]。

綜上所述，癡呆的病位在腦，為虛、痰、瘀三者作用的結果，以腎虛為本，痰瘀為標，虛則致痰瘀，痰瘀也致虛，相互影響，彼此作用。

2 針刺治療AD的實驗研究

2.1 Aβ的有效性有學者采用電針治療AD小鼠，通過行為和免疫學研究發現，電針能夠改善AD小鼠癥狀，減少Aβ沉積，其機制是抑制小膠質細胞M1極化炎性分子高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1)、促進M2極化因子白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)的表達以及增強溶酶體的功能[13-14]。可見，HMGB1增長對AD的發生發揮著正相關的作用，IL-10對于AD的發生發揮著負相關的作用，二者在一定程度上相互拮抗，因此，在治療AD的過程中抑制HMGB1的產生、增進IL-10的產生可有效減少蛋白的淀粉樣改變，抑制AD的發病進程。

2.2 抑制Tau蛋白的過度磷酸化研究發現，電針治療AD鼠模型能夠提高腦皮質及海馬區突觸功能蛋白突觸素(synaptophysin，SYN)和突觸后致密物-95(postsynaptic density-95，PSD-95)的表達，提高突觸功能，改善記憶能力，且早期療效要高于中期和晚期[15-16]。劉欣媛等[17]通過針刺快速老化小鼠的百會、神門穴，同時懸灸腎俞穴，發現針灸治療AD小鼠能夠改善認知功能，其機制可能與升高GLil、降低Tau蛋白表達水平有關。由此可見，早診斷、早治療對AD的改善十分重要。

2.3 抑制神經炎性實驗研究發現，針刺治療AD鼠的機制主要是抑制膠質細胞的增生、活化及免疫炎性反應，同時，針刺能夠使腦皮層區Janus激酶2(Janus Kinase 2，JAK2)、信號轉導與轉錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)陽性細胞數顯著減少，抑制炎性細胞因子的表達[18-20]。故而認為，治療AD神經炎癥的有效性與抑制JAK2以及STAT3蛋白表達有關。

2.4 抑制膽堿能活性望廬山等[21]研究發現，電針治療AD鼠能夠提高膽堿乙酰化酶(choline acetyltransferase，ChAT)的活性，抑制乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)的活性，促進Ach的合成，增加Ach的含量，從而進一步提高學習認知能力。此外，針刺治療AD的相關實驗研究仍在不斷深入，在提高載脂高蛋白E的表達、抗氧化應激、免疫調節等方面都取得了新進展，可見針刺治療AD具有多方位、多靶點的作用。

3 針刺治療AD的臨床研究

實驗研究的目的是更好地服務于臨床，實驗是臨床的基石，臨床是實驗最直接的反映。針刺治療AD的臨床研究可以更直接地反映針灸治療的可行性及療效的真實性。臨床療效是檢驗針刺治療AD最重要的標準。

3.1 針刺聯合西藥療法有學者臨床上采用單獨用藥及針藥結合兩種方式進行對比治療，通過臨床癥狀、量表統計學及血清學綜合分析發現，針藥結合的療效均高于藥物治療，且能夠提高患者的氧化應激反應及認知能力，且具有較好的安全性[22-23]，表明針藥結合具有良好的協同作用，且針刺對AD的療效是多角度的。

3.2 針刺聯合中藥療法有學者在AD患者的臨床治療中，對部分患者采用常規西醫治療，另一部分患者采用針刺聯合中藥治療，針刺大椎、人中、天柱、三陰交、內關等穴位，發現中藥聯合針刺治療對改善患者認知功能及日常活動能力的效果優于常規西醫治療，證明了中醫藥治療AD的優越性[24-25]。馮晴等[26]采用針刺治療AD患者百會、風府、神庭等穴位，通過量表測定及后期隨訪觀察發現，電針治療AD的持續效應以及瞬時記憶力的改善均高于藥物治療。

3.3 單一針刺療法孫赫楠等[27]通過對部分患者給予安慰劑，另一部分患者在給藥的基礎上針刺百會、涌泉穴，通過量表分析及血漿Ach、Aβ水平變化分析發現，針刺百會、涌泉穴能夠治療AD，其作用機制是提高血漿Ach水平，降低Aβ1-40、Aβ1-42水平。因此，無論是單一針刺治療還是中西醫結合治療，無論是短期療效還是長期療效，針刺療效均高于藥物治療，且聯合治療能夠更好地提高其臨床療效。

4 常用針刺療法

針刺治療AD療效顯著，多從督脈、腎以及腦的角度進行論治。

4.1 通督啟神法[28]《黃帝內經》載：“督脈者……其絡循陰器……貫脊屬腎……上額交巔上，入絡腦。”說明腦與督脈相交通。同時，陽脈之海的督脈對人體陽經具有調控作用，通過絡脈與心腎相交通，而經脈又是氣血津液共同運行的通道，因此督脈對氣血津液亦具有調節作用。當氣血津液充足，上榮于腦，腦髓充養，“腦主神”的功能才能得以發揮。督脈不通，氣血津液不能上榮，腦失所養，致神機廢用，則發為癡呆。

取穴部位及依據：主穴為以督脈循行的百會、印堂、水溝三穴。百會在腦，可直達腦髓，具有直接的調節作用。針刺百會穴可調節手足三陽及厥陰肝經之氣，發揮統領作用，而印堂、水溝穴共奏通督醒神開竅之功，可通過三穴升陽益氣，補精填髓，行氣通督，開竅醒神。

4.2 益腎調督法[29]《內經精義》載：“事物之所以不忘，賴此記憶，記在何處，則在腎精。益腎生精，化為髓，而藏之于腦中。”說明腎精的盈虧對腦的影響，故治療時需以補腎為本。同時，督脈又為連接腦、腎之橋梁，治療AD的過程中需將益腎、調督相結合，從而創立了益腎調督的治法治則。在針灸的選穴上，可選取太溪、腎俞穴以益腎，選取百會、大椎穴以調督，通過命門穴加強其益腎通督之用[30]。以上諸穴合用，可振奮陽氣，疏通督脈經氣，加強臟腑聯絡，益腎填精，聰腦益智，治療AD。

4.3 益髓通竅法[31]《本草綱目》載：“腦為元神之府。”益髓通竅法是以病位在腦為根據，通過本虛標實病機確立的治則治法，即通過益髓補腎精、養氣血，以通竅之法來醒神開竅。在針刺選穴上，可選取太溪、懸鐘以益髓填精，選取四神聰、百會以開竅醒神，通過足三里補后天而養先天，以神門調三焦以通竅，共奏益髓通竅之功。

4.4 益智四項頭針法[32]益智四項頭針法是通過針刺四神針、腦三針、智三針及顳三針治療AD的方法，由靳瑞教授創立。癡呆的病位在腦，針刺頭部可直達病所，發揮充髓養腦之功。在選穴上，可選取四神針以調節腦府經氣，腦三針以益腦醒神，智三針以健腦益智[33]，顳三針以升陽調神，共奏醒神健腦以充髓之功。

此外，還有許多治療AD的方法，如醒腦開竅法、三焦針法等。根據其理論的不同，雖選穴存在一定的差異，但在臨床上和實驗中均取得了較好的治療效果，可為后續研究提供思路和基礎。

目前，腦腸肽的相關研究越來越多，腦腸肽作為現代醫學理論，可與中醫針刺療法相結合以提高臨床療效，增加治療手段的多樣性。

5 針刺治療的新進展-腸腦軸

腸腦軸是連接胃腸道和腦的橋梁[34]，其中，腸神經系統被稱為人類的第二大腦。研究發現，腸道菌群的多樣性與神經系統疾病的發生是多途徑、雙向互動的關系[35]。當腸道菌群失調時，脂多糖及淀粉樣蛋白的分泌增加，進入腸壁，激活Toll樣受體4及其他受體，使其產生炎性細胞因子，從而增加血腦屏障的通透性，使炎性因子進入大腦，引起神經炎癥以及神經損傷。正常的腸道菌群能夠對腸道發揮保護作用，減少炎癥因子進入血液循環，減少對神經的損傷。此外，腸道菌群也參與了神經免疫反應，直接刺激迷走神經。腸道菌群的代謝產物亦會影響血腦屏障，干預神經元的發育及分化，影響大腦功能。所以，腸道菌群與腦組織的功能、代謝及神經系統相互作用、雙向互動。AD、抑郁癥、帕金森病等神經系統疾病的發生關系密切，有學者研究發現，腸道菌群失調不僅會產生Aβ淀粉斑塊，也會驅動神經炎癥，促使AD的發生。從中醫理論來講，手陽明大腸經、足陽明胃經均與腦相連，足陽明經發生病變時，“是動則病”，亦發生“登高而歌、棄衣而走”等神志病變。從經絡角度出發，腸與腦密不可分。《黃帝內經》記載了“小腸主受盛化物”，有化生精微物質的作用，而腦髓的充養與否需要精微物質為前提，故從臟腑角度也可見腸與腦之間的重要關聯性。以針刺為具體療法，以腸腦軸理論為指導，從中醫臟腑理論出發辨證論治，中西醫結合，可有效提高AD的治療效果。而從腸道微生物的多樣性出發，從腸腦肽角度治療AD，為AD的臨床治療提供了新的思路和方法。

6 總結與展望

在治療手段上，針刺治療AD具有多樣性、多重性。在作用機制上，針刺對Tau蛋白的過度磷酸化、神經炎性作用及膽堿能等機制均具有較好的抑制效果。單獨針刺治療及針刺聯合其他藥物治療均取得了顯著的療效，且采用針藥結合的方式可發揮協同作用，加強AD的治療效果。由于針刺治療AD具有的多靶點、多通路、不良反應小等臨床特點，其臨床地位和學術價值越來越重要。在疾病特點上，癡呆作為一種全身性疾病，雖病位在腦，但和臟腑功能失調密切相關，涉及心、脾、肝、腎四臟腑，而督脈作為經絡中直接與腦相連的經脈，能夠通竅益髓，充髓以益腦，所以在針刺的治療中需以通督益髓、補腎益智為重要治則。

現有研究仍存在一些不足之處：機制研究方面，通過總結發現AD的發病機制并不是獨立存在的，各發病因素之間相互作用、相互影響，而針刺治療AD的機制研究多以單一機制為切入點，缺少對多種機制的綜合考量，客觀性不足；臨床研究方面，AD的診斷及療效尚缺乏統一標準，如AD的臨床證型沒有統一分型，治療方法多樣，多是醫者通過臨床經驗總結出來的治法治則，缺少統一的治療及選穴方法；臨床療效觀察方面，多數臨床研究所采納的患者的病情發展程度不同，治療時間短，多為短期觀察，而AD是一種進展性疾病，長期有效性的治療也是我們亟須關注的問題。針對上述問題，今后的研究中，首先需要多角度探討針刺治療AD機制的相關性，以期為臨床應用提供更加完善的理論依據；其次，建立統一的診治標準，提高治療的規范性；中醫認為，針刺和艾灸是一體的，但目前治療AD以針刺為主，灸法治療AD的文獻研究較少，故需進一步加強針刺和艾灸的有機結合，提高中醫藥治療AD的多樣性。