從絡病理論認識腫瘤新生血管

王一然，李晶，2

1.河北醫科大學，河北 石家莊 050011； 2.河北醫科大學第四醫院，河北 石家莊050011

絡，指絡脈，其較經脈細小，網絡全身，使循行于經脈的氣血由線性灌注擴展為面性彌散，從而發揮對于整個機體的滲灌濡養作用，構成維持生命機體功能活動的內環境[1]。絡病是基于絡脈而發生，是絡脈功能和(或)結構異常導致的病變[2]。絡病在形態和功能上與現代醫學的微血管與微循環相似。腫瘤新生血管與正常血管相比，其在生成方式、結構和功能方面均異常，當絡脈發生病變時，可導致絡脈滋生、絡脈瘀阻[3]、絡氣虧虛[4]、絡氣不固等病理表現。

腫瘤新生血管的形成有利于實體瘤的生長和轉移。筆者根據絡病理論探究腫瘤的生長與腫瘤新生血管的相關性，以期為腫瘤新生血管的治療提供新的方法和思路。

1 亢盛的生成方式導致絡脈滋生

血管生成受促進血管與抑制血管生成因子之間的平衡調控，即“血管生成開關”[5]。腫瘤細胞可分泌大量促血管生成因子，從而使抑制血管生成因子相對減少，打破了正常的血管調控機制，促使血管內皮細胞由休止狀態變為快速增殖狀態。

當腫瘤細胞分泌的促血管生成因子作用于絡脈，可導致“絡脈滋生”?！端貑枴ち⒅即笳摗份d：“亢則害，承乃制，制則生化，外列盛衰，生化大病[6]”。五行中，事物有生化一面，也有克制一面。若有生無克，勢必亢盛之極而為害，致使平衡遭到破壞，產生一系列變亂，因此必須抵御這種亢盛之氣，令其節制，即“亢害承制”。由于絡脈滋生導致“盛絡[7]”形成?！鹅`樞·根結》云：“此所謂十二經者，盛絡皆當取之[7-8]”?！鹅`樞·脈度》云：“絡之別者為孫，盛而血者疾誅之[8]”。由此可見，“盛絡”的形成，使腫瘤新生血管生成速度快、數量多，其為腫瘤組織的生長供血供氧。

2 無序迂曲的結構特點形成絡脈瘀阻、絡氣虧虛

《靈樞·刺節真邪》云：“六經調者，謂之不病，雖病，謂之自己也。一經上實下虛而不通者，此必有橫絡盛加于大經，令之不通，視而瀉之，此所謂解結也”。此處的“橫絡”[7-8]是指縱橫交錯、分布異常的絡脈，類似于腫瘤新生血管高度無序、迂曲的解剖結構特點。

結構影響功能，腫瘤新生血管無序、迂曲的異常結構可增加血流阻力，導致血流紊亂，出現低血流灌注區，形成灌注性低氧[9]。而低氧的微環境又可進一步促進腫瘤血管的形成，有利于腫瘤的生長和轉移。高度無序、迂曲的結構易導致血流停滯不行而瘀阻，符合絡病“易滯易瘀”[4]的病機特點。絡脈結構細小、細窄迂曲，易致絡中血液運行不暢，血行滯澀，瘀而不通，久則“絡脈瘀阻”。因瘀而不通，瘀血于內，導致新血不生，血衰則氣少[10]，瘀血阻礙生化之機，由此“瘀而致虛”，形成絡氣虧虛。氣虛引起氣的升降出入失常、氣機紊亂，且因虛而致郁滯、瘀阻，進一步導致絡氣虛滯[4]，久而發展成絡脈瘀阻。

腫瘤新生血管高度無序、迂曲的結構特點，導致血流紊亂，形成低血流灌注區，導致灌注性低氧，形成以絡氣虧虛為表現的“虛絡”[7]及以絡脈瘀阻為表現的“瘀絡”，二者相互影響、互為因果，這種病機變化的惡性循環導致病情遷延難愈，漸成痼疾，體現了“久病入絡”[11]“久瘀入絡”[12]之說。

3 通透性高的功能特點是絡氣不固的重要表現

腫瘤新生血管基底膜不完整、血管壁薄、缺乏平滑肌，具有通透性高的功能特點。一則易致腫瘤細胞穿過血管壁，進入血流，轉移至遠端部位。二則促使血漿纖維蛋白外滲，滲透到血管周圍細胞外基質，使正常生長抑制性基質發生變化，為腫瘤細胞生長提供良好的條件[13]。

在經脈中線性運行、環流周身的經氣，是由先天父母精氣、后天飲食水谷之氣和自然界的清氣組成，經氣入絡即為絡氣。絡氣的固攝功能有統內和固外兩個方面?！蹲C治準繩·幼科》云：“氣為陽，血為陰，陽主動，陰主靜，人身之氣血不可妄動也”。絡氣虧虛進一步發展，可導致絡氣不固，使絡中血液統內功能失司，導致氣血流泄，血液中等精微物質滲出絡外，滋養腫瘤細胞。

《素問·陰陽應象大論》云：“衛外而固也”。絡氣不固，其固外功能失司，易致腫瘤細胞進入絡脈中，形成“癌毒入絡”，促使腫瘤細胞發生血行轉移。

故而，腫瘤血管通透性高的功能特點是絡氣不固的重要表現。一是絡脈統內功能失司，導致氣血流泄，使得血液中等精微物質外滲，為腫瘤細胞生長提供營養。二是絡脈衛外功能失司，易致腫瘤細胞入血，導致癌毒入絡，促使轉移發生。

4 從絡病理論治療腫瘤新生血管

從絡病理論治療腫瘤新生血管包括三個方面：祛除絡脈致病因素、直接通絡作用、對損傷后絡脈的修復[14]，可運用平亢抑絡、辛散通絡、益氣固絡法，在抑制腫瘤新生血管、改善微環境、降低血管通透性等方面發揮重要作用，為腫瘤新生血管的治療提供新的研究思路。

4.1 平亢抑絡法由于腫瘤細胞分泌促血管生成因子，使促血管生成因子與抑制血管生成因子之間失衡，導致“亢則害”，引起絡脈滋生，最終形成“盛絡”。運用平亢抑絡法，可抵御亢盛之邪，令其節制。一則破壞腫瘤新生血管；二則抑制腫瘤細胞增殖或(和)減少促血管生成因子的分泌，以祛除絡脈的致病因素，從而抑制或者破壞腫瘤新生血管。平亢抑絡法多應用具有破血搜剔作用的蟲類藥物，常用的藥物有水蛭、土鱉蟲、虻蟲、斑蝥、穿山甲、壁虎等。

蟲類等破血搜剔藥，具有藥性峻猛，破血逐瘀，剔邪搜絡[15]的特點。謝斌等[16]研究表明，破血逐瘀中藥虻蟲能顯著抑制荷H22小鼠肝癌細胞增殖[16]；范躍祖等[17]在膽囊癌細胞模型實驗中發現，去甲斑蝥素可下調VEGF、Ang-2的表達。吳鞠通云：“以食血之蟲，走者走絡中血分，可謂無微不入，無堅不破”[18]。葉天士云：“每取蟲蟻迅速飛走諸靈，俾飛者生，走者降，血無凝著”[19]。《醫學衷中參西錄》載水蛭：“善入血分，為嗜血之物，故善破血”。應用水蛭、土鱉蟲、虻蟲、穿山甲、壁虎等破血搜剔之藥，一者可抑制腫瘤細胞增殖或(和)減少促血管生成因子的分泌，減慢腫瘤血管生成的速度。二者“破血搜剔”作用的蟲類藥物可破壞絡中異常充盈的血液，以“亢害承制”理論，破壞腫瘤新生血管。且破血搜剔藥可發揮平亢抑絡的作用，以達到減慢腫瘤血管生成速度或者減少其數量的目的。

4.2 辛散通絡法辛味藥辛香走竄，能散能行，功可行氣通絡。其辛散走竄之性無處不到，可用于治療邪結于絡中隱曲之處。應用辛散通絡法治療腫瘤新生血管，發揮藥物通絡作用，針對絡脈瘀阻，改善絡病“易滯易瘀”的特點。抑制腫瘤血管和腫瘤的生長、減少腫瘤的轉移，主要體現在以下3個方面。

4.2.1 改善低氧微環境腫瘤新生血管高度無序，迂曲的結構特點，可增加血流阻力，引起血流紊亂，出現低血流灌注區，導致灌注性低氧。低氧狀態是腫瘤微環境中常見的特異現象，低氧狀態下，腫瘤細胞會通過一系列誘導因子促進血管的增生，以保證腫瘤組織的生長?？蛇\用川芎、姜黃、延胡索、乳香等活血化瘀藥，發揮辛散通絡之功。

《素問·調經論》云：“病在脈，調之血，病在血，調之絡”。葉天士也曾提出：“初為氣結于經，久則血傷入絡”[20]。血液在絡中瘀滯，形成的病理產物為瘀血。華芳[21]藥理研究顯示，川芎具有拮抗凝血酶-纖維蛋白原形成凝膠這一反應的作用；姜黃素是姜黃發揮藥理作用的主要成分，其對于細胞缺氧具有保護作用[22]。應用川芎、姜黃、延胡索、乳香等性辛溫的活血化瘀藥，可達“祛瘀生新”的目的，通過祛除瘀血，促進新血化生，血盛則氣旺[10]，從而干預絡脈瘀阻、絡氣虧虛等病機的發展。

4.2.2 消除癌栓，抑制腫瘤細胞的轉移腫瘤細胞進入血道后，易與血小板黏附、聚集，形成癌栓[13]，加重絡脈的瘀阻，多選破血消癥藥物治療，常用藥物有莪術、三棱、紅花、乳香等。

《素問·針解》云：“菀陳者除之，出惡血也”。《本草通玄》載莪術：“破積聚惡血”。三棱在《湯液本草》中記載：“治老癖癥瘕結塊”“破積氣”。應用莪術、三棱、紅花、乳香等破血除癥藥，可一定程度上防止血道中腫瘤細胞與血小板的黏著，減少癌栓，抑制腫瘤細胞的血行轉移。

4.2.3 減少細胞外基質成分細胞外基質依靠糖胺聚糖、蛋白聚糖、黏著蛋白、結構蛋白作為結構物質來支持腫瘤血管的形成[23]；同時，在細胞外基質中，非腫瘤細胞間異質黏附力強，有利于促使腫瘤細胞的轉移[24-27]。這些聚糖、黏蛋白類似于痰濕之邪“黏滯”[26]“膠著”的特點，與痰濕相關，故多選用白附子、半夏、天南星、白芥子等化痰祛濕藥物。

絡脈為津血互換的場所，由于絡脈瘀阻，津血互換障礙，導致輸布代謝失常，津凝易形成痰濕之邪。白附子、半夏、天南星等化痰祛濕藥均為味辛、性溫之品?！端貑枴づK氣法時論》曰：“辛以潤之，致津液，通氣也”，痰濕之邪氣同樣得溫而化?！侗窘浄暝分幸苍峒埃骸澳闲?，半夏皆治痰藥也”。故應用化痰祛濕藥治療腫瘤的機制為減少細胞外基質的成分，在一定程度上抑制腫瘤血管的形成和腫瘤細胞的轉移。

4.3 益氣固絡法腫瘤血管通透性高的功能特點是絡氣不固的重要表現。運用益氣固絡法改善絡氣虧虛、絡氣不固的病機發展，降低腫瘤血管通透性，一可減少血管中血漿纖維蛋白的外滲，抑制腫瘤細胞生長；二可防止腫瘤細胞進入血管內，抑制腫瘤血道轉移的發生，多選用黃芪、五味子、山茱萸、芡實等具有補氣收澀雙重作用藥物。一則補益機體正氣，《素問·刺法論》云：“正氣存內，邪不可干”。二則固攝絡中血液等精微物質，防止滲出絡外?！饵S帝內經》云：“散者收之”“其剽悍者，按而收之”。補氣收澀藥多用于治療久汗、久泄、遺精、遺尿等滑脫諸癥[28]。當絡氣不固時，絡中血液失于固攝，血液等精微物質溢出絡外，應用補氣收澀藥將血液等精微物質統攝于絡脈之中，免其滲于絡外，滋養腫瘤細胞。且腫瘤轉移是癌細胞從原發灶脫落，經淋巴或者血道向遠處轉移，形成轉移灶的過程，此過程與滑脫證同有相似之處。孫靜[29]從小鼠肝癌血道轉移實驗中發現，山茱萸組小鼠腫瘤肺轉移結節數明顯減少[29]，補氣收澀藥可一定程度防止腫瘤細胞進入絡脈中，預防腫瘤發生血道轉移。

5 結語

目前中醫藥對腫瘤新生血管的治療，一般多應用活血化瘀和扶正益氣藥物。筆者根據腫瘤新生血管和絡病的特點，確立了平亢抑絡、辛散通絡、益氣固絡的治療方法，從破壞或者抑制腫瘤血管、降低其生成速度和減少腫瘤血管數量，改善其微環境，降低通透性等方面發揮治療作用。在絡病理論指導下治療腫瘤新生血管，可為腫瘤的治療提供創新的思路和方法。