從免疫角度認識王悅芬教授應用銀翹散加減治療IgA腎病※

李一民 沈 存 孫雪燕 趙文景 王悅芬△

(1.首都醫科大學附屬北京中醫醫院腎病科，北京 100010；2.北京中醫藥大學2020級碩士研究生，北京 100029)

免疫球蛋白A(IgA)腎病是指腎小球系膜區以IgA或IgA沉積為主的原發性腎小球疾病，此病起病前多有感染，最常見的為上呼吸道感染，其次為消化道、肺部及泌尿系等。臨床以血尿為主要癥狀，可出現肉眼血尿，伴或不伴蛋白尿，少數患者表現出腎病綜合征癥狀。IgA腎病是我國女性及15～39歲人群中最常見的原發性腎小球腎病的病理類型[1]，僅次于膜性腎病。研究顯示，IgA腎病已成為慢性腎衰竭的重要病因之一，20年病史的患者有20%～30%進入終末期腎臟病(ESRD)[2]。研究表明，其發病機制與免疫密切相關，目前受到廣泛認可的學說包括黏膜免疫缺陷學說和免疫多重打擊學說[3]。目前，西醫治療包括感染期積極抗感染治療，腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑對癥治療，以及糖皮質激素、免疫抑制劑或細胞毒性藥物協同治療。對于無法找出疾病誘因者，可擇期摘除扁桃體，以減少血尿[4]。但由于疾病長期性和復雜性，許多患者療效仍不理想。

王悅芬教授，首都醫科大學附屬北京中醫醫院主任醫師，長期從事腎臟病相關研究，在多年臨床治療免疫性腎臟病中積累了豐富的經驗。王教授認為，中醫藥在治療IgA腎病中有顯著優勢。在臨床治療中，以“扶正祛邪，祛風清熱，暢通三焦”為基本思想，運用銀翹散加減方治療，取得了很好療效。本文重點介紹王教授治療IgA腎病的學術思想，以及臨床使用銀翹散加減治療IgA腎病的經驗和臨床心得，并從免疫學角度分析其可能起效的機制。

1 病因病機認識

王教授認為，IgA腎病患者先天腎氣虧虛，后天肺、脾胃之氣虧虛，故化生衛氣不足，因此御邪無力，易于感邪，故本虛為發病之源。急性期IgA腎病患者多以實邪為要，如風、熱、痰、濕等可阻滯三焦氣機，氣機不利，諸癥皆生。IgA腎病患者起病之初多見外感，尤見于上焦，上焦風熱毒盛，攻于咽喉與肺，故出現發熱、咽喉腫痛、咳嗽等外感癥狀。在中焦，IgA腎病患者機體受邪，脾主氣而統血，氣機不利，脾不統血，逆而下行可見尿血；脾胃升降失司，精微下注形成蛋白尿；肝臟氣機不利，疏泄失職，則精微外泄，血不循經，亦見蛋白尿、血尿。在下焦處，邪氣可從喉嚨循足少陰經入腎，而腎臟主蟄，封藏之本，其性喜靜、不喜動，風、熱之邪擾腎臟封藏，損傷腎絡，出現血尿、蛋白尿。慢性期疾病遷延日久，實邪漸衰，虛證盡顯，氣血陰陽損耗，尤以肺肝脾腎虧虛為著，“勞傷之人，血氣虛弱，其膜理虛疏，風邪易侵”，而成伏風，“風為百病之長”挾熱邪由表入里，風熱伏邪稽留臟腑，三焦氣機不暢，釀生痰瘀阻于腎絡，“入血絡而難出”，使疾病纏綿。并每于外風、熱邪侵襲患者時，常引動內在伏風、伏熱，使血尿、蛋白尿等加重。因此，王悅芬教授認為“本虛標實，三焦氣機不利”是IgA腎病的基本病機，“風”“熱”為其重要發病因素。

王教授發現IgA腎病的發病機制在中醫理論與現代醫學免疫學之間有密切聯系。首先，氣的功能與黏膜免疫具有相關性，IgA腎病患者肺和脾胃之氣虧虛分別對應呼吸道與胃腸道黏膜免疫缺陷，與現代醫學的“黏膜免疫缺陷”學說相對應。其次，現代醫學“多重打擊”學說認為IgA腎病患者免疫自穩失調，自身免疫亢進，導致大量免疫復合物沉積腎臟造成腎臟損傷，并且影響免疫防御功能，機體免疫力降低無法抵御病原體對人體的侵襲，再次導致免疫復合物大量生成、沉積，加重病情。這與中醫理論“邪之所湊，其氣必虛”有共通之處。中醫學認為風熱、痰濕、血瘀等實邪亦暗耗機體正氣，阻滯三焦氣機，更易招致外邪，形成惡性循環。并且，疾病慢性期時雖無明顯熱象，但體內仍處于低水平的、持續性的微炎癥狀態[5]，與中醫之“伏熱”密切相關。

2 使用銀翹散加減治療IgA腎病經驗

王教授對IgA腎病的治療是在“本虛標實，三焦氣機不利”的基本病機，以及“風”“熱”為重要發病因素的基礎上，以“扶正祛邪，祛風清熱，暢通三焦”為基本大法的。銀翹散符合“扶正祛邪”的總法，在臨床用藥時，王教授會根據IgA腎病急、慢性期本虛標實的不同程度和“風”“熱”邪氣的不同特點，并根據糖皮質激素使用的不同時期的特點對銀翹散進行加減化裁，以達到更好的治療IgA腎病的效果，以下將介紹相關理論及臨床用藥經驗，并從免疫學角度分析其有效機制。

2.1 使用銀翹散的理論基礎 《IgA腎病中醫臨床實踐指南概覽》[6]推薦銀翹散作為IgA腎病風熱犯肺證型的首選方藥。銀翹散出自吳鞠通《溫病條辨》，具有清熱解毒、辛涼解表之功，以祛邪實為主，多作為外感風熱證臨床首選方劑，臨床上多用于治療呼吸道等感染疾病。方中金銀花、連翹清熱解毒，并可祛風熱、溫熱之邪，金銀花“補虛療風”(《本草通玄》)，清中有補；“連翹之氣芳烈而性清涼……又味兼苦辛，應秋金之令，故又能除肝家留滯之邪毒也”(《神農本草經百種錄》)，可助清除伏邪，二者為君藥，發揮辛涼透邪清熱之效，為方劑核心；牛蒡子為散風除熱解毒之要藥，“除諸風”(《藥性論》)；桔梗有宣肺、利咽、祛痰之功，配合甘草可循少陰之經清熱除煩；王教授多改用荊芥炭，取其散風止血之效以止血尿；淡竹葉、蘆根清熱除煩、利尿，可助伏邪從小便出；淡豆豉解表除煩，宣郁解毒，可散伏邪結氣。

王教授臨床使用銀翹散為主方治療IgA腎病具有良好的療效，其理論基礎如下：因“肺為水之上源”“腎為水臟”“下病上取”，肺腎為母子之臟，故銀翹散調理肺臟可改善腎之功能；IgA腎病患者多有咽部的癥狀，而咽喉與腎同屬足少陰腎經，銀翹散清熱疏風利咽可治療咽喉類疾病，故藥性可循經下沿調理腎臟；且IgA腎病患者表現出風熱證時，根據“異病同治”理論，可選取銀翹散宣發上焦，清熱解毒，控制感染灶；伏風、伏熱之邪需借助辛散宣發之品，方可散去，透邪出表，銀翹散輕宣透達可助驅散伏邪。因此，王教授從中醫角度分析認為，中藥除補益之屬的藥物扶正外，祛除病理產物如清熱、解毒、化瘀、祛痰等，亦是阻止正氣暗耗、培補氣血陰陽的重要途徑。現代醫學研究也佐證了以上觀點[7]，銀翹散能增強呼吸道黏膜免疫，增加呼吸道分泌型IgA(sIgA)的分泌，并能調節體液免疫，從而減少免疫球蛋白在腎臟的沉積，緩解腎臟損傷，故銀翹散不僅有祛邪外出之效，還能兼顧培護肺氣，符合扶正祛邪的治療大法。

2.2 銀翹散的使用范圍 王教授認為，銀翹散治療隱匿性IgA腎病最佳，患者僅有輕度血尿，諸癥不顯而如常人者，療效佳；或對IgA腎病急性期邪實偏盛者，患者多為青壯年，氣血充盛，疾病初期，虛象不顯，療效亦佳；在慢性期，需以補虛為主，但可配伍使用銀翹散加減以清透伏邪并預防感染，若感受風熱、濕熱之邪, 則呈現為慢性基礎上的急性發作，此時當以祛邪為要，可以銀翹散為主方兼以扶正；部分使用糖皮質激素的患者若反復出現上呼吸道感染亦可使用。銀翹散加減也有其局限性，多適用于伴少量蛋白尿，且腎功能正常或輕度異常的IgA腎病患者。如當患者腎功能受到明顯損害時，腎臟氣化開闔受阻，此時大劑量使用辛涼藥物易涼遏陽氣，不利于腎臟溫通氣化，而出現大量蛋白尿時，則說明腎藏精不固，肝疏泄失調，此屬肝腎虧虛，當以補益以澀精，不主張辛散消耗。

2.3 臨床經驗

2.3.1 急性發作期以銀翹散加減祛風清熱、暢通三焦為要 IgA腎病急性期患者半數以上有上呼吸道感染的誘發因素，此時虛證不顯，證見發熱、咽喉腫痛、肉眼血尿、舌尖紅、脈浮數等，故以銀翹散宣暢上焦風熱、透邪外出為主方，并根據患者癥狀調整用藥：如咽喉紅腫疼痛甚者可加白花蛇舌草、玄參、半枝蓮等清熱解毒利咽；咳嗽咯痰者可加紫菀、桑白皮、瓜蔞、葶藶子等清肅肺氣，化痰止咳；部分患者衛表不固難以御邪，既往易反復感染者，需配伍玉屏風散或黨參、絞股藍、山藥等益氣固表藥，扶正以助祛邪。研究表明，銀翹散中具有清熱解毒作用的藥物，如金銀花、連翹、生甘草，以及常配伍的益氣類藥物如黃芪、黨參、白術，能增加呼吸道局部sIgA分泌，以提高呼吸道黏膜免疫的作用[8-10]。此外，清熱解毒類中藥如白花蛇舌草、半枝蓮等含有抑制補體系統活性激活的成分，以減輕IgA腎病患者補體系統活化對腎小球的損害，并且這些藥物含有抗炎成分，能改善呼吸道、腎臟等的炎性反應，并能緩解腎炎蛋白尿、血尿[11-12]。

中焦為上下升降之樞紐，需以暢通為要，王教授常配伍柴胡、陳皮、厚樸、紫蘇葉等理氣藥物宣暢中焦氣機，開啟升降之樞機，且此類藥物藥性偏中和(或)微溫，可防止銀翹散寒涼傷胃。另外，部分患者出現口干口苦，脘腹脹悶，大便溏臭，為中焦濕熱壅盛者，加可茵陳、黃芩、黃連、梔子等以燥濕清熱。中焦氣機通暢，邪氣祛除，脾胃和順，精微物質循經而行，亦可助血尿、蛋白尿消失。研究表明，陳皮、黃連、茯苓、豬苓等藥物能保護患者腸道黏膜免疫[13]，黃芩、黃連、紫蘇葉等有抑制機體補體系統激活，減輕炎性反應的作用[14]。

王教授認為，下焦濕熱不去，蛋白難消，血尿不止，故下焦需以清利為主，可配伍澤瀉、茯苓、土茯苓、豬苓、薏苡仁、黃蜀葵花等，以清熱利濕，通利小便，并給下焦邪氣以出路。另外，王教授認為腎病中腎絡多瘀，故常配伍活血化瘀，涼血止血，并可通腎絡的藥物治療腎炎血尿、蛋白尿，如當歸、小薊、白茅根、桃仁、川芎、牡丹皮、赤芍等。尿少、水腫者可配伍桑白皮、葶藶子等。腹瀉者，可配伍葛根芩連湯、白頭翁湯以燥濕止瀉；便秘者可配伍肉蓯蓉、大黃等潤腸通便，以保護胃腸道黏膜免疫。

如果急性期以中焦濕熱為主證時，可以葛根芩連湯加減為主；下焦濕熱為主證時，選取八正散加減為主方，但仍可選取銀翹散中如金銀花、連翹、淡竹葉等，少量使用取其辛散宣發之性，以阻止邪氣入里。

2.3.2 慢性期除補虛外，亦需透達伏邪，祛瘀通絡 治療IgA腎病慢性期無外感的患者，在補益虛損、暢通三焦為主的基礎上，需注意清透伏邪，可取銀翹散中金銀花、連翹、桔梗、淡竹葉助清透宣發風、熱伏邪，并可“未病先防”，預防感染。患者伏風、伏熱久稽腎絡，故王教授常配伍穿山龍、豨薟草、雞血藤等藥物以搜剔臟腑深處之風、熱伏邪，并配合清透之品，引邪外出，增強祛邪效果，并且此類藥物抗炎作用強，可減輕腎臟炎癥。患者久病腎絡瘀滯，腎臟病理也可隨之進一步惡化，如腎小球硬化、腎間質纖維化等，故王教授常用鬼箭羽、劉寄奴、獨一味等以加強活血祛瘀之效，嚴重時可予蟲類藥如水蛭、僵蠶、地龍、鱉甲等引藥入腎絡以搜風通絡，破血逐瘀。

慢性持續期雖以虛證為主，亦可被外邪、內傷等誘因誘發而進入急性發作期。王教授認為如慢性期因外感風熱邪氣進入急性加重期時，初起需以疏風清熱，辛散透表為主要治法，其加減藥物可參考急性期的藥物使用，但必須兼顧其虛證。

IgA腎病患者體液免疫處于亢進狀態，故理論上通過抑制IgA腎病患者體液免疫可收獲良好的療效。但有文獻報道，IgA腎病的預后水平與血清IgG、IgM的含量呈負相關，并且IgA腎病病理分級的嚴重程度與血清IgM水平呈負相關，即說明與體液免疫相關的血清免疫球蛋白在血液中的含量越少，IgA腎病患者的腎臟病理結果與預后反而越差[15]。而銀翹散方中的藥物，除了薄荷與甘草外，可增強患者體液免疫，且常配伍運用的補益類藥物，多數也有增強體液免疫的功效[14,16]。結合理論與研究的相悖之處，故我們提出如下假說：銀翹散加減可以提高或調節機體體液免疫，以抑制Gd-IgA1的分泌，減少免疫復合物對腎臟的多重打擊，而起到保護腎臟的作用。針對上述假說，目前正在進行臨床研究。另外，IgA腎病的發病與作為免疫復合物重要代謝途徑的肝臟有緊密聯系，此病患者肝臟缺少代謝Gd-IgA1的酶，若肝功能受損，會進一步降低其代謝，因此臨床應避免長期使用有肝損害作用的中藥。

2.3.3 糖皮質激素治療時，運用銀翹散加減以減毒增效 對IgA腎病伴有大量蛋白尿的患者，單純使用中藥治療不能有效控制病情，需要加用糖皮質激素治療。王教授認為，生理劑量的糖皮質激素具有類似中醫“少火”樣生理作用，在治療IgA腎病中適當運用激素治療，可以起到溫通腎陽，扶正祛邪，調整陰陽的效果。但相關研究表明長期使用糖皮質激素對人體中性粒細胞、單核-巨噬細胞吞噬作用等起依賴性抑制作用[17]，會降低機體免疫力，使衛氣虧虛，藩籬不密，導致易感外邪，引起邪氣內伏，最終疾病反復。因此要注意急性感染時需以祛邪為要。其中外感風熱，或外感風寒入里化熱，或寒熱錯雜者，王教授仍多使用銀翹散加減治療，具體藥量及藥味可根據其外感寒熱的輕重進行調整，可配伍如桂枝、柴胡、麻黃、葛根、紫蘇葉、白芷、荊芥、蟬蛻等，以助疏風散邪，改善呼吸道免疫，減少免疫復合物產生。另外，還需根據激素使用的不同階段，調整用藥。早中期使用激素者，濕熱、瘀血、陰虛應“壯陽”而生，仍易阻滯三焦氣機，故“扶正祛邪，祛風清熱，暢通三焦”之大法不變，可根據激素所致的證候變化而加減：熱毒甚者配伍半邊蓮、紫花地丁等清熱解毒、抗炎抗感染，濕熱甚者配伍苦參、黃柏、黃連、黃芩清熱燥濕以抗炎；血瘀者，配伍鬼箭羽、丹參、莪術、蒲黃化瘀通絡；氣虛者，配伍北沙參、冬蟲夏草等扶正以祛邪；陰虛甚者，配伍女貞子、山茱萸、覆盆子、五味子、熟地黃、生地黃、麥冬、白芍等滋陰養液[15-16，18]。激素逐漸減量時，陽虛漸顯，加補陽藥以調和陰陽，減輕激素減量對機體的影響及患者對激素的依賴，根據患者皮質醇分泌情況可加用淫羊藿、肉蓯蓉、巴戟天、鹿角膠等。以上這些滋陰補陽的藥或具有類激素樣作用，或能調節并保護下丘腦-垂體-腎上腺軸，促進機體分泌皮質激素對抗炎癥，拮抗激素導致的腎上腺萎縮等作用，降低激素撤減時出現的反跳現象的風險，以防止病情反復[19]。

3 典型病例

薛某，女，29歲。2019年4月10日初診。主訴：發現血尿、蛋白尿1個月。患者1個月前于體檢中發現尿常規：尿潛血(BLD)(++)，尿蛋白(PRO)(++)，24 h尿蛋白定量(24 hUTP)：0.75 g，后于某醫院完善腎穿刺提示：系膜增生性IgA腎病，予口服氯沙坦鉀降尿蛋白治療。現癥見：咽痛，咽干，乏力，納差，腹脹，腰酸，泡沫尿，小便頻數，大便干，2～3日1行，舌邊尖紅，苔薄白，脈滑數，查咽部紅腫，雙側扁桃體Ⅰ度腫大。既往史：慢性咽炎。西醫診斷：IgA腎病；慢性咽炎。中醫診斷：尿血(風熱證)，肺脾氣虛證。治則：疏風散熱，補肺健脾。王教授辨此患者以上焦風熱為主要病機，方用銀翹散加減。處方：連翹15g，金銀花15 g，桔梗12 g，獨一味3 g，淡竹葉9 g，生甘草5 g，荊芥炭10 g，牛蒡子10 g，當歸10 g，生黃芪15 g，黃芩15 g，北柴胡12 g，菟絲子15 g，金櫻子20 g，覆盆子15 g，炒白術15 g。每日1劑，水煎服。患者服30劑后復查尿常規：BLD(+)，PRO(+)，24 hUTP：0.46 g，二診見：咽痛、咽干、咽部紅腫、扁桃體腫大、腹脹等均較前緩解，時有眠淺易醒，大便仍偏干，在前方基礎上改炒白術為生白術15 g，加用首烏藤15 g、肉蓯蓉20 g。4周后患者復診訴諸癥緩解，復查尿常規：BLD(+)，PRO(+)，24 hUTP：0.28 g，定期復診加減用藥，定期復查尿常規提示BLD、PRO轉陰，24 hUTP波動在0.1～0.2 g。

按：本例患者素有慢性咽炎病史，說明風熱之邪易結于其咽喉，而風熱邪氣循經下擾于腎，損傷血絡，癥見尿血；患者反復易感、乏力、納差，則說明正氣不足，以肺脾氣虛為著，脾胃氣機不利，升清降濁不能，精微下注，從尿道而泄，故癥見蛋白尿，結合舌脈，辨證屬風熱證，肺脾氣虛證。方中金銀花、連翹、牛蒡子、桔梗、生甘草疏風清熱解毒，直取上焦病灶；荊芥炭祛風散邪，并止血尿；配伍生黃芪、炒白術補脾益肺，扶正以祛邪；柴胡、黃芩暢通中焦氣機，恢復氣機升降；菟絲子、覆盆子、金櫻子固腎澀精，以止蛋白尿；當歸、獨一味活血通絡，養血止血，預防邪氣久稽成瘀。二診時，患者服藥30劑后，諸癥緩解，說明風熱邪氣漸散，肺脾正氣漸復，但患者大便仍偏干，故改炒白術為生白術，加肉蓯蓉以改善腸道功能；患者眠淺易醒，加首烏藤以養血安神，并祛風通絡而助扶正祛邪。全方祛邪不傷正，病因去則血尿、蛋白尿止，故臨床可見療效。

4 小結

王教授運用中藥治療IgA腎病急、慢性期以及配合激素治療時，以“扶正祛邪，祛風清熱，暢通三焦”為基本思想，使用銀翹散加減用藥；并結合免疫學理論，分析認為銀翹散加減可能通過增強患者黏膜免疫、調節體液免疫、抑制補體系統發揮腎臟激活、類激素樣作用和抑制腎臟局部炎癥進而起到作用，且提出了相關假設，并附臨床驗案1例佐證，為中醫藥治療IgA腎病提供了思路。