晚期非小細胞肺癌免疫治療療效及其影響因素研究

莊茜茹 黃文強 何志江 高顏鳳 楊子恒

肺癌是中國和世界范圍內發病率和病死率最高的腫瘤,因此降低死亡率,延長患者生存期顯得尤為重要。肺癌分為非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)和小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC),其中非小細胞肺癌約占肺癌患者的 85%［1,2］。很多早期患者常無癥狀,因此患者就診時往往已是晚期,失去根治手術的機會。既往晚期非小細胞的治療主要是靶向治療和化療,近年來針對全身免疫系統的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)治療逐漸走進人們的視野,并在非小細胞肺癌的治療中取得了突破性進展。但不同患者使用 ICIs 的療效有較大的差異,既往大部分研究指出無驅動基因突變的晚期非小細胞肺癌程序性死亡受體 1(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡受體配體 1(programmed death-ligand-1,PD-L1)表達陽性能從 ICIs 中生存獲益。例如大型隨機Ⅲ期臨床試驗研究指出：PD-L1 表達率≥1%的局部晚期/轉移性非小細胞肺癌患者,一線對比使用免疫抑制劑帕博利珠單抗(Pembrolizumab)和標準含鉑化療,其總生存期(overall survival,OS)較標準化療延長 4～8 個月［3］；另一項大型研究指出 PD-L1 表達≥50%,帕博利珠單抗的客觀緩解率為 44.98%,疾病穩定時間為10.3 個月［4］。此外,也有研究指出 PD-L1 表達陰性使用免疫治療同樣有效,如兩項Ⅲ期多中心、雙盲研究指出 PD-L1 表達陰性的晚期非小細胞患者經帕博利珠單抗治療后生存獲益［5,6］。目前大部分研究指出表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)突變晚期非小細胞肺癌患者接受免疫單藥治療的效果較差,兩項大型薈萃分析納入了 5 項臨床研究(CheckMate 017、CheckMate 057、Keynote-010、OAK和 POPLAR)結果顯示 EGFR 突變非小細胞肺癌患者無法從 ICIs 單藥治療中明顯獲益［7-10］。因此,無論PD-L1 表達情況如何,ICIs 治療晚期非小細胞肺癌有效,但其對免疫治療的反應率不同,有效率也不同,驅動基因突變影響 ICIs 療效,本研究旨在分析不同PD-L1 表達水平晚期非小細胞肺癌免疫治療的療效及其影響因素,為患者治療方案的選擇提供一定的臨床依據。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020 年 1 月～2022 年 2 月在茂名市人民醫院經病理組織學確診,具有可測量靶病灶,年齡≥18 歲,男女不限,PS 評分 0～3 分的43 例晚期非小細胞肺癌患者作為研究對象,根據 PD-L1 表達水平不同將患者分為陰性組(18 例)、1%～49%組(13 例)、≥50%組(12 例)。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 PS 評分0～3 分；細胞學或組織學確診的非小細胞肺癌；甲狀腺、心臟功能正常；按照第 8 版國際肺癌 TNM 分期標準進行分期≤Ⅳ期患者。

1.2.2 排除標準 無明確病理診斷信息者；同時患有其他腫瘤者或者5 年內曾患其他腫瘤者；PS 評分＞3 分者；合并重要臟器功能不全者；需要長期服用皮質類激素治療者；有系統性免疫疾病者；有嚴重精神障礙者；數據收集時未完成1 次療效評價者。

1.3 方法 記錄每例患者的性別、年齡、吸煙史、PS評分、病理類型、分期、轉移部位、驅動基因突變情況、PD-L1 表達水平及患者的治療方案。采用免疫組化方法檢測腫瘤組織中 PD-L1 表達水平,采用ARMS熒光定量聚合酶鏈式反應(PCR)法檢測腫瘤驅動基因(EGFR/KRAS/ALK/ROS1/BRAF)突變情況。

1.4 觀察指標①比較三組患者的臨床資料。②采用查閱病歷、電話和復診等方式進行隨訪,記錄患者的OS、PFS。失訪者及未進展者按照截尾值處理,截尾時間為確認其未進展的末次隨訪時間。③分析患者療效的影響因素。

1.5 統計學方法 采用SPSS18.0 統計學軟件對研究數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差()表示,采用F 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗；等級計數資料采用秩和檢驗。單因素和多因素生存分析采用COX 風險比例回歸模型。P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者的臨床資料比較 43 例患者中男28 例(65.12%),女15 例(34.88%)；鱗 癌16 例(37.21%),腺癌27 例(62.79%)；有吸煙史34 例(79.07%),無吸煙史9 例(20.93%)；PS 評分0 分11 例(25.58%),1 分10 例(23.26%),2 分19 例(44.19%),3 分3 例(6.98%)；確診時Ⅲ期19 例(44.19%),Ⅳ期24 例(55.81%)；有驅動基因突變6 例(13.95%),無驅動基因突變37 例(86.05%)；PD-L1 陽性25 例(58.14%),PD-L1 陰性18 例(41.86%),陽性中≥50%12 例(27.91%),1%～49%13 例(30.23%)。三組患者的年齡、性別、PS 評分、分期、腦轉移、腎上腺轉移、其他位置轉移、病理類型比較差異無統計學意義(P＞0.05)；三組患者的吸煙史、驅動基因突變、骨轉移情況比較差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 不同PD-L1 表達水平患者的臨床資料比較［,n(%)］

表1 不同PD-L1 表達水平患者的臨床資料比較［,n(%)］

注：三組吸煙史、驅動基因突變、骨轉移比較,P＜0.05

2.2 患者免疫治療療效的影響因素分析

2.2.1 OS 的影響因素分析 研究過程中,11 例患者達到OS,對此部分患者OS 進行了分析,中位OS 為24.56 個月。單因素分析顯示：PD-L1 表達水平、年齡、驅動基因突變以及分期和患者的OS 有關(P＜0.05)；多因素分析顯示：PD-L1 表達水平、年齡、驅動基因突變以及分期是患者OS 的獨立影響因素(P＜0.05)。見表2。

表2 患者OS 的影響因素分析

續表2

2.2.2 PFS 的影響因素分析 在研究到達截止時間時,32 例患者未達到OS,因此進行了PFS 分析,中位PFS 為18.10 個月。單因素分析顯示,PD-L1 表達水平、年齡、驅動基因突變和患者的PFS 有關(P＜0.05)；多因素分析顯示：PD-L1 表達水平、年齡是患者PFS 的獨立影響因素(P＜0.05)。見表3。

表3 患者PFS 的影響因素分析

3 討論

晚期非小細胞肺癌的既往治療主要包括靶向治療、化療,近年來,以ICIs 為代表的免疫治療以其療效可觀、總體毒副反應發生率低的優點逐漸成為晚期非小細胞肺癌的治療模式之一［4,9,11］。中國臨床腫瘤學會(CSCO)非小細胞肺癌診療指南指出PD-1/PD-L1抑制劑免疫治療為Ⅳ期無驅動基因突變的非小細胞一線標準治療方案,患者的PFS 和OS 均有顯著獲益。相關的作用機制是腫瘤細胞主要通過 PD-1/PD-L1 通路形成免疫逃逸,進而創造出適合自身生長的局部微環境,最終促進腫瘤細胞的生長。腫瘤細胞表面 PD-L1上調,與效應 T 細胞表面的 PD-1 受體結合,從而降低效應 T 細胞的增殖,誘導其凋亡,引起細胞毒T 細胞的耗竭,最終逃脫T 淋巴細胞的抗腫瘤免疫反應。ICIs通過與抑制性的共受體結合阻斷抑制信號,阻斷PD-1/PD-L1 信號通路,使效應 T 細胞恢復免疫活性,增強免疫應答,提高殺傷腫瘤細胞的能力,從而發揮抗腫瘤作用［12,13］。

本研究中,對患者基線年齡、性別、吸煙史、PS評分、病理類型、分期、PD-L1 表達和遠處轉移部位進行了分析,對研究截止時間時尚未達到OS 的患者,對其PFS 進行了分析,PD-L1 表達、年齡、驅動基因突變和患者的PFS 有關(P＜0.05)；多因素分析顯示：PD-L1 表達、年齡是患者PFS 的獨立影響因素(P＜0.05)。對研究過程中達到OS 的患者進行了分析,單因素分析顯示：PD-L1 表達、年齡、驅動基因突變以及分期和患者的OS 有關(P＜0.05)；多因素分析顯示：PD-L1 表達狀態、年齡、驅動基因突變以及分期是患者OS 的獨立影響因素(P＜0.05)。PD-L1 及驅動基因突變影響免疫治療療效,這與目前大部分的研究結果是一致的,有關于年齡、分期與免疫治療療效的研究較少,有待深入研究。

PD-L1 高表達患者可以從免疫治療中生存獲益,然而,抗PD-1/PD-L1 免疫單藥治療在驅動基因突變患者中療效有限,例如有研究指出 PD-1 抑制劑的療效較低,客觀緩解率僅為3%,可能與驅動基因突變肺癌患者 PD-L1 蛋白表達有關［7,9,14］。驅動基因突變患者,盡管PD-L1 表達水平可能較高,但單藥免疫治療療效不佳,其原因可能與固有性PD-L1 表達有關。腫瘤細胞 PD-L1 的表達分為兩類：一類是由于腫瘤細胞基因突變導致,稱為固有性 PD-L1 表達；另一類是腫瘤免疫編輯過程中,適應性免疫反應導致效應 T 細胞γ 干擾素 (IFN-γ) 釋放,誘導腫瘤細胞 PD-L1 表達,稱為適應性 PD-L1 表達。驅動基因突變的晚期非小細胞肺癌患者盡管 PD-L1 上調,但并不是由腫瘤適應性免疫導致,而是固有性免疫上調,這可能是影響免疫治療療效的原因［15-17］。

綜上所述,晚期非小細胞肺癌PD-L1 表達水平與患者預后相關,PD-L1 表達水平、年齡是影響患者PFS 的獨立影響因素,而PD-L1 表達水平、年齡、驅動基因突變以及分期是影響患者OS 的獨立影響因素。但本研究仍有較多的不足,由于患者經濟原因導致入組例數較少,且實驗隨訪期長度不足,有待樣本量更大、隨訪時間更長的進一步研究。