2023年V1版《美國國立綜合癌癥網絡兒童中樞神經系統腫瘤實踐指南》解讀

王瀟文 邱天明

兒童中樞神經系統腫瘤是僅次于白血病的第二常見兒童惡性腫瘤，是兒童腫瘤相關死亡的主要原因。2022年7月12日美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)發布了《2023.V1 NCCN臨床實踐指南：兒童中樞神經系統腫瘤》(以下簡稱指南)。指南是專門針對兒童中樞神經系統腫瘤的首份臨床實踐指南，對于兒童中樞神經系統腫瘤的治療意義重大。指南重點闡述了兒童彌漫性高級別膠質瘤(diffuse high grade glioma,DHGG)的流行病學、分型、診斷、治療等內容。本文對其進行簡要解讀，以便幫助從事于兒童中樞神經系統腫瘤的相關臨床工作人員更好地理解和應用指南中的內容。

一、兒童DHGG的流行病學特點

兒童DHGG的發病率約為1.8/10萬人[1]。在兒童(年齡<19歲)腦腫瘤中，兒童DHGG約占14.8%，預后較差，5年總生存率<20%，其預后因素與發病年齡(年齡<3歲和>13歲)、腫瘤位置、性別、切除范圍和基因改變相關。此外，兒童DHGG的遺傳危險因素包括但不限于：1型神經纖維瘤病(NF1)、Li-Fraumeni綜合征、Turcot綜合征、Lynch綜合征、體質錯配修復缺陷(cMMRD)及電離輻射暴露等。

二、兒童DHGG的分子分型

根據第五版(2021)WHO中樞神經系統腫瘤分類，腦膠質瘤分為成人型與兒童型，成人仍保留膠質母細胞瘤(Glioblastoma，GBM)這一概念，兒童病人則不再使用[2]。第4版(2016)中的兒童膠質母細胞瘤(GBM，WHO Ⅳ級)和兒童彌漫性中線膠質瘤(DMG，WHO Ⅳ級)都歸屬于第五版(2021)中的兒童彌漫性高級別膠質瘤(DHGG，WHO Ⅳ級)。第5版WHO中樞神經系統腫瘤分類中，兒童DHGG可分為4型[3-4]：(1)彌漫性中線膠質瘤，伴H3K27變異；該類型符合，發生于腦部中線位置、呈彌漫性生長、具有膠質瘤病理學特征和H3K27分子變異4個特點；病人對各種臨床治療方法均不敏感，一般預后很差，2年生存率<10%。目前有較多的靶向藥物和臨床免疫治療的研究，ONC-201，IDO1抑制劑和CAR-T療法可能有治療潛力。(2)彌漫性半球膠質瘤，H3G34突變型；該類型好發于較年長兒童和青年人的大腦半球，發病機制與組蛋白H3.3錯義突變(H3.3G34突變)及PDGFRA共同驅動相關，常伴其他分子改變如：ATRX表達缺失、p53過表以及MGMT啟動子的甲基化等。該類型對ONC-201不敏感，對替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)治療可能獲益。(3)彌漫性兒童高級別膠質瘤，H3及IDH野生型；該類型侵襲性較強，好發于大腦半球，此前被稱為兒童GBM；目前根據分子改變可以分為兒童GBM_MYCN(MYCN擴增)、兒童GBM_RTK1(PDGFRA擴增)和兒童GBM_RTK2(EGFR擴增)，病人一般預后不良；(4)嬰兒型半球膠質瘤；該類型好發于新生兒和嬰兒大腦半球，發病機制為受體酪氨酸激酶(RTK)驅動，通常攜帶受體酪氨酸激酶基因融合，包括ALK、NTRK1/2/3、ROS1和MET4等。目前有3種亞型：分別為ALK/ROS1/NTRK/MET融合的腫瘤、大腦半球RAS/MAPK驅動的腫瘤、中線RAS/MAPK驅動的腫瘤；研究表明驅動腫瘤生長的這些激酶改變，很有希望成為治療的潛在靶點[5]。

三、兒童DHGG的整合診斷

兒童DHGG的標準診斷應包括：(1)組織病理學(HE)；(2)免疫組化(IHC)；(3)分子基因檢測(二代測序NGS和甲基化)。正常情況下，一般先行腫瘤的組織病理學和免疫組化檢測，再行分子基因檢測。免疫組化的結論，需要分子基因檢測來進一步核實和確診；標本不足的情況下，可考慮減少免疫組化的檢測項目(尤其是與分子檢測重合的項目)；針對免疫組化，指南建議對BRAF V600E、H3K27me3(及H3K27M)、INI1(SMARCB1)及IDH1 R132H等生物標志物進行檢測。這些檢測對于確定高級別和低級別膠質瘤，以及發現預后和治療相關的分子變異至關重要。

不同于成人GBM主要關注IDH突變及MGMT甲基化的改變，兒童DHGG感興趣的關鍵基因數量較多，變異類型多樣(包括點突變、插入/缺失、拷貝數變化和融合)，因此，分子基因檢測在兒童DHGG的診斷中意義重大[6]。目前，該《指南》推薦使用NGS來檢測ROS1、MET、NTRK1/2/3、ALK和FGFR1/2/3融合變異；推薦使用RNA測序和高分辨率拷貝數陣列方法來檢測融合及拷貝數變異；DNA甲基化分析雖可提供更客觀、更準確的腫瘤分類，但目前暫不列入一線檢測推薦。指南強烈建議，在臨床背景下(家族史等)，兒童DHGG要考慮進行胚系基因檢測來確定遺傳性癌癥風險[7]。指南也特別提醒NGS檢測并不一定都能區分胚系變異和體系變異(例如tumor-only NGS檢測方法)。因此，兒童DHGG的診斷，是基于組織病理、免疫組化、分子病理的整合診斷，這不僅對腫瘤進行精準的分類，有效指導后續輔助治療，還能對判斷病人預后及遺傳咨詢等提供有效信息。

四、兒童DHGG的治療

兒童DHGG具有進展迅速，治療復雜，預后較差等特點。針對初發腫瘤，目前該《指南》推薦的治療手段包括外科手術及輔助治療。外科手術的目標包括，(1)安全前提下最大限度地切除腫瘤，這是兒童DHGG治療的關鍵，(2)術中獲取足夠的組織，以明確病理診斷及完善分子基因檢測。但有一特殊病種，彌漫性腦橋內生型膠質瘤(Diffused intrinsic pontine glioma，DIPG)，由于它具有獨特的影像學改變，因此一旦能影像學確診，則無需外科手術，可直接進行放療。

1.兒童DHGG的輔助治療：指南強調了臨床試驗的重要性，同時推薦基于整合診斷的個體化輔助治療方案；具體如下：(1)針對兒童DHGG(除彌漫性中線膠質瘤伴H3K27變異型，以及橋腦位置的腫瘤外)；3歲是一個關鍵點，年齡>3歲的患兒，建議行標準的放療，后續可予以化療(同步+輔助TMZ±洛莫司汀)[8-9]、靶向治療(靶向藥物±TMZ同步)。而年齡<3歲的患兒，建議延遲放療(到3歲以上)，期間可以行單純的系統性化療(環磷酰胺/長春新堿/順鉑/依托泊苷，或者長春新堿/卡鉑/替莫唑胺)[10-11]，或者單純的靶向治療(靶向藥物)。(2)針對彌漫性中線膠質瘤伴H3K27變異型；病灶是否位于橋腦是一個重要因素，病灶位于非腦橋的患兒，建議行標準的放療，后續可予以單純化療(同步+輔助TMZ±洛莫司汀)[8-9]、靶向治療(靶向藥物±TMZ同步)，也可僅單純放療。病灶位于腦橋的彌漫性中線膠質瘤伴H3K27變異的患兒，與其他病灶同樣位于腦橋的患兒(彌漫性兒童高級別膠質瘤，H3及IDH野生型，以及影像診斷為DIPG，未手術無組織病理的)；建議行標準的放療。

2.兒童DHGG的放療：年齡>3歲的患兒可行放療。(1)初發的，非DIPG/DMG的DHGG患兒，建議術后4～8周，盡快放療，盡可能使用同步補量照射技術(Simultaneous integrated boost,SIB)。(2)復發的患兒，姑息性的再次放療(20-30Gy)能緩解臨床癥狀，增加無進展生存期(Progression-Free-Survival，PFS)，但對增加總生存期(Overall-Survival，OS)效果有限。(3)DIPG/DMG患兒：建議一旦確診，盡快放療；盡可能使用三維調強技術(intensity-modulated radiation therapy,IMRT)。(4)質子治療，可考慮用于預后較好的一類病人(IDH突變，1p/19q共缺失，年齡越小的病人)

3.兒童DHGG的靶向治療及免疫治療：靶向及免疫治療目前主要是基于BRAF V600E突變、NTRK融合和超突變生物標志物的治療方案[12-15]。(1)BRAF V600E突變的患兒，可以使用達拉非尼+曲美替尼或維莫非尼進行靶向治療，而無需化療。(2)攜帶有NTRK融合的患兒，可以使用拉羅替尼或恩曲替尼進行靶向治療，而無需化療。(3)攜帶有超突變的患兒，則可以考慮使用免疫檢查點抑制劑進行治療，如納武利尤單抗或帕博利珠單抗進行免疫治療，但需要化療。

4.復發或進展性疾病的治療：除兩類被歸屬為是成人型膠質瘤(IDH突變合并1p/19q共缺失的少突膠質細胞瘤，以及IDH突變的星形細胞瘤)外，其余復發或進展的兒童DHGG，如果原位復發且能手術的，推薦再次手術治療；原位復發不能手術，彌漫或多灶復發生長的，則不推薦手術；后續根據情況，若再次復發且可手術，仍可再次手術；也可以單獨行化療、再次放療、靶向治療等[16]；而一般情況較差的患兒，則考慮行姑息治療(依托泊苷，貝伐單抗，洛莫司汀/卡莫司汀)[17]。

2023.V1版指南是繼兒童急性淋巴細胞白血病、兒童侵襲性成熟B細胞淋巴瘤、兒童霍奇金淋巴瘤和腎母細胞瘤指南發表后，NCCN發布的第5項針對兒童腫瘤的指南，它整合了兒童中樞神經系統腫瘤相關學科的最新文獻，包括兒童神經腫瘤學、兒童放射治療學、病理學和兒童神經外科學，對兒童DHGG的規范診治有重要的指導作用。首先，指南明確了兒童膠質瘤的潛在分子改變與成人不同，強調了兒童DHGG的診斷，必須基于組織病理學、免疫組織化學和分子基因檢測；其次，指南詳細地推薦了基于整合診斷的術后個體化輔助治療方案，其中分子分型，年齡是否<3歲，病變是否位于腦橋，基因檢測是否有靶標等是后續治療的關鍵因素；最后，指南也強調了臨床試驗的重要性。雖然靶向治療仍然有限，但臨床試驗分層越來越依賴于分子特征，強烈鼓勵有條件的病人參與臨床試驗。當然，目前指南僅針對兒童中樞神經系統腫瘤中的DHGG，并未涵括其他兒童中樞神經系統腫瘤，如兒童DLGG，髓母細胞瘤、生殖細胞腫瘤、室管膜瘤等；但相信這份兒童DHGG的指南是一個重要的開端，隨著兒童神經腫瘤相關學科的進步發展，在未來不久，其他兒童中樞神經系統腫瘤治療指南也必將陸續推出。這同時也鞭策著我們多開展高質量的多中心、大樣本的臨床研究并制訂符合我國實情的診療指南，在推動我國兒童中樞神經系統腫瘤診療發展的同時，也為世界范圍的兒童中樞神經系統腫瘤診治提供更多來自中國的高級別循證醫學證據。