乙型肝炎相關(guān)肝纖維化發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

蘇鵬飛

(天津市武清區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，天津 301700)

肝臟是人體最大的代謝臟器，在人體代謝、解毒、造血等功能方面起著協(xié)調(diào)作用。肝臟的結(jié)構(gòu)由肝細(xì)胞、肝竇、肝動(dòng)脈、門(mén)靜脈和中央靜脈的獨(dú)特排列組成，對(duì)其功能至關(guān)重要。肝細(xì)胞的長(zhǎng)期損傷和纖維原性反應(yīng)的持續(xù)激活可導(dǎo)致肝纖維化(LF)，如慢性酒精中毒或乙型肝炎病毒(HBV)感染。遺傳因素在肝纖維化的發(fā)生及進(jìn)展整個(gè)病生理過(guò)程中也起著重要作用。在我國(guó)，HBV感染十分常見(jiàn)，因而其感染所導(dǎo)致的肝損傷從而進(jìn)一步引發(fā)的肝纖維化較為常見(jiàn)。

HBV感染所造成的乙型肝炎是臨床上最常見(jiàn)的一類(lèi)肝臟傳染性疾病[1]。其特點(diǎn)為病程較長(zhǎng)，HBV在人體內(nèi)不斷增殖造成對(duì)肝臟的持續(xù)性損傷，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟發(fā)生病生理學(xué)改變，包括肝細(xì)胞增生、肝纖維化、肝硬化，最終發(fā)展為肝細(xì)胞癌[2]。而感染HBV后出現(xiàn)的肝纖維化為肝臟形態(tài)學(xué)改變的早期，此期為可逆性改變，進(jìn)行針對(duì)性治療有望逆轉(zhuǎn)肝硬化進(jìn)展[3-4]。本綜述對(duì)既往關(guān)于HBV感染后肝纖維化發(fā)病機(jī)制相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了復(fù)習(xí)，并總結(jié)報(bào)告如下。

1 HBV感染與肝纖維化

乙肝患者的病變嚴(yán)重程度與自身HBV含量水平有著密切關(guān)系[5]。文獻(xiàn)報(bào)道指出乙肝肝纖維化發(fā)生以及病情進(jìn)展中HBV含量水平并未升高，分析原因可能與人體自身免疫系統(tǒng)對(duì)HBV的清除作用有關(guān)，但是在免疫作用發(fā)揮過(guò)程中也可能免疫損傷正常肝細(xì)胞，引起肝纖維化[6]。部分研究指出HBV能夠誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，通過(guò)免疫反應(yīng)間接對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生損害[7]。已有文獻(xiàn)報(bào)道[8],乙肝患者體內(nèi)HBV載量同患者肝纖維化水平可能存在一定的相關(guān)性。體內(nèi)病毒含量越高，持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，肝纖維化程度越嚴(yán)重。其機(jī)制研究認(rèn)為，HBV可直接或間接損害肝細(xì)胞，導(dǎo)致肝細(xì)胞再生活躍，再生與損傷交替進(jìn)行，導(dǎo)致肝細(xì)胞排列及形態(tài)學(xué)發(fā)生改變，進(jìn)而導(dǎo)致肝纖維化發(fā)生[9]。隨著肝纖維化的進(jìn)展和肝細(xì)胞損傷的加重，肝臟星狀細(xì)胞分泌相關(guān)因子增加如HePG2,TGF-β，并明顯增加了肝纖維化程度[10]。因此，大多數(shù)研究認(rèn)為，乙型肝炎患者體內(nèi)HBV載量是影響肝纖維化程度的重要因素，因此有效的抗病毒治療是改善肝纖維化的重要方法[11]?？偠灾?，乙肝患者體內(nèi)的HBV可直接或間接對(duì)肝纖維化產(chǎn)生促進(jìn)作用[11]。

2 血清因子對(duì)肝纖維化的影響

人體內(nèi)存較多的細(xì)胞因子，比如生長(zhǎng)因子、炎性因子等，隨著對(duì)乙肝肝纖維化研究的深入，越來(lái)越多的研究提示患者感染HBV后導(dǎo)致體內(nèi)相關(guān)細(xì)胞因子在表達(dá)水平和表達(dá)時(shí)空上發(fā)生改變，這種改變與肝纖維化的發(fā)生有著密切的關(guān)系。

2.1白細(xì)胞介素：白細(xì)胞介素是一類(lèi)細(xì)胞因子，包含了多種類(lèi)型，典型的比如白細(xì)胞介素(IL)-10、IL-17、IL-23等。從免疫機(jī)制方面分析乙肝肝纖維化，人體在感染HBV后，可刺激機(jī)體出現(xiàn)免疫活化、誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生相關(guān)的免疫因子[12]。既往研究[13]認(rèn)為，免疫系統(tǒng)對(duì)HBV有一定的清除作用，免疫應(yīng)答期間會(huì)釋放炎性因子，典型的就是白細(xì)胞介素，這些炎性因子對(duì)肝臟也會(huì)產(chǎn)生一定的刺激作用。如IL-17為促炎性細(xì)胞因子，能夠?qū)w內(nèi)炎性因子發(fā)揮激活與促進(jìn)作用，間接通過(guò)其他炎癥因子加速對(duì)肝臟的損害，引起肝細(xì)胞損傷和肝功能下降。有資料[14]研究后顯示IL-10同乙肝患者體內(nèi)HBV水平、肝功能指標(biāo)存在正相關(guān)。不同研究從多角度表明白細(xì)胞介素在乙肝肝纖維化方面的作用，但是因?yàn)榘准?xì)胞介素類(lèi)型較多，需要進(jìn)一步加大研究[15-16]。

2.2轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1):肝纖維化是一種受多種因素影響的肝損傷愈合反應(yīng)；其形成與多種細(xì)胞因子和多種信號(hào)通路有關(guān)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)是已知最強(qiáng)的纖維化細(xì)胞因子之一，幾乎涉及肝纖維化的所有關(guān)鍵環(huán)節(jié)。β1/Smads信號(hào)通路是TGF-β1在促進(jìn)纖維化中發(fā)揮作用的最經(jīng)典途徑，也是肝纖維化形成的最重要信號(hào)通路之一[17]。已有文獻(xiàn)表明，TGF-β1刺激ECM的過(guò)量積累，并進(jìn)一步促進(jìn)HBV感染后肝纖維化的進(jìn)展[18]。

2.3堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)：bFGF在乙肝肝纖維化病情進(jìn)展方面也具有一定的作用[19]。人體內(nèi)較多細(xì)胞的生長(zhǎng)、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡等都會(huì)受到bFGF的調(diào)節(jié)作用，細(xì)胞外基質(zhì)會(huì)促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成，對(duì)肝纖維化的發(fā)生、進(jìn)展產(chǎn)生促進(jìn)作用[20-21]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)bFGF以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β與乙肝患者肝纖維化程度存在正相關(guān)，乙肝患者病情加重的情況下bFGF以及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β水平也在不斷提高[22]。

2.4干擾素-γ(IFN-γ)誘導(dǎo)蛋白-10(IP-10)：IP-10為一種10 kD的趨化CXC趨化因子，含有77個(gè)氨基酸。與其他CXC趨化因子不同，IP-10對(duì)中性粒細(xì)胞缺乏趨化活性，而似乎通過(guò)其受體靶向T淋巴細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞和單核細(xì)胞。IP-10可由多種細(xì)胞產(chǎn)生，包括肝細(xì)胞。在HBV感染中，據(jù)報(bào)道，肝臟中IP-10 mRNA的表達(dá)與肝活檢樣本中肝纖維化程度存在明顯的相關(guān)性[23]。同時(shí)有研究表明，IP-10可能參與HBV感染后慢性肝炎的免疫反應(yīng)[24]。在治療結(jié)束后未達(dá)到SVR的患者中，抗病毒治療前的IP-10基線(xiàn)水平較高，并與肝纖維化程度相關(guān)。盡管已經(jīng)研證實(shí)了IP-10與SVR的相關(guān)性，但其與肝臟組織學(xué)改變的相關(guān)性仍存在部分爭(zhēng)議，其在肝纖維化發(fā)生的分子機(jī)制中仍不十分清楚。

2.5血小板衍生生長(zhǎng)因子BB(PDGF-BB)：不同慢性肝病在肝纖維化過(guò)程中肝星狀細(xì)胞都具有一定的作用，相關(guān)研究[25]指出肝星狀細(xì)胞的趨化作用同PDGF-BB有關(guān)。肝臟損傷并在刺激作用下會(huì)產(chǎn)生炎性反應(yīng)，浸潤(rùn)炎性細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生PDGF-BB，肝臟在損傷-修復(fù)反應(yīng)介導(dǎo)下出現(xiàn)肝纖維化以及肝纖維化病情的加重。有學(xué)者[26]研究后發(fā)現(xiàn)慢性乙肝患者在病情加重、肝纖維進(jìn)展的情況下，PDGF-BB水平不斷升高，且PDGF-BB同肝功能存在相關(guān)性。

3 小結(jié)

總之，HBV感染后的肝纖維化發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前并未完全明晰，其中HBV病毒載量與肝纖維化程度存在明顯的相關(guān)性。有效的抗HBV治療是改善肝纖維化的重要前提和有效治療方法。血清相關(guān)因子包括白細(xì)胞介素、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、干擾素誘導(dǎo)蛋白等諸多細(xì)胞因子在HBV感染后肝纖維化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的促進(jìn)或抑制作用[27]。因此，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)HBV感染后肝纖維化的基礎(chǔ)與臨床研究，明確其分子機(jī)制，為肝纖維化的治療提供更為充分的基礎(chǔ)和依據(jù)。