補陽還五湯治療骨傷科疾病及藥理研究進展

高鵬宇 潘漢升 王火福 向 鵬 戴 鵬

補陽還五湯是臨床中較為常用的治療氣虛血瘀所致諸癥的傳統方劑，出自清代王清任所著《醫林改錯》一書。由黃芪、當歸尾、赤芍、地龍、川芎、紅花、桃仁等組成[1]。本方重用補氣之品黃芪為君藥，意在通過補氣作用而使血行，若血瘀去則脈絡通。當歸尾活血通絡而不傷血，用為臣藥。芍藥、川芎、桃仁、紅花配合當歸尾活血化瘀，地龍能促進舒筋活絡，擅長行走，周行全身行藥力，也可作為佐劑[2]。此方劑目前已在神經內科、心血管內科等方面獲得廣泛應用。同時，國內外研究表明補陽還五湯在骨科疾病的臨床治療上也獲得較好治療效果

1 臨床應用

1.1 老年性骨質疏松癥現代發病率較高的代謝性骨病之一就是老年性骨質疏松，常常累及老年人群體，是目前世界上較為多發的疾病，也是影響中老年人生活質量的重要因素之一[3]，劉耿朗等[4]治療60～75歲患有骨質疏松患者100例，采用隨機對照研究的方法，將參與研究的患者分為觀察組與對照組。對照組使用碳酸鈣D3咀嚼片II(鈣爾奇)，在對照組的基礎上，研究組使用補陽還五湯。通過對比試驗前后總有效率、腰椎骨密度后得出結論，加味補陽還五湯聯合鈣劑治療老年性骨質疏松效果佳，療效可靠。劉志軒等[5]收治80例老年性骨質疏松患者，采用隨機對照研究的方法，對照組使用鮭魚降鈣素，每次50 IU,1次/d，研究組在對照組基礎上使用補陽還五湯加減及紅外線照射治療。經3個月治療后，試驗組有效率明顯高于對照組，差異具有統計學意義。治療后觀察組的腰椎骨密度明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，可以得出結論補陽還五湯治療老年性骨質疏松有效，且能改善患者腰椎骨密度。梁冬波等[6]將90例絕經后骨質疏松患者分為試驗組和對照組，采取隨機對照的試驗方法，對照組使用羅鈣全片口服每次0.25 μg，2次/d，維生素D3片口服，每次1片，2次/d，試驗組在對照組基礎上使用補陽還五湯加味。持續治療2個月后，試驗組有效率高于對照組，差異具有統計學意義，治療后2組患者骨密度、疼痛程度評分、骨鈣素水平方面均有明顯提高，差異具有統計學意義。研究結果表明，鈣劑和羅鈣全聯合補陽還五湯治療絕經后骨質疏松可改善患者癥狀及實驗室指標。巨沁等[7]將84例老年骨質疏松性股骨轉子骨折患者分為試驗組和對照組，采取隨機對照的試驗方法，對照組使用鈣爾奇D口服 600 mg/d及阿侖膦酸鈉10 mg/d治療，試驗組在對照組基礎上再額外予補陽還五湯。持續治療3個月，試驗組治療后有效率高于對照組。治療后試驗組患者血清總I型膠原氨基端延長肽(T-PINP)、N-端骨鈣素(N-MID)和β-I型膠原交聯C端肽(β-CTX)等骨代謝指標、股骨頸、大粗隆、轉子間骨密度及中醫相關證候均顯著優于對照組。研究結論得出，補陽還五湯聯合鈣劑及雙磷酸鹽類藥物可明顯改善患者臨床癥狀、實驗室指標并提升患者骨密度。補陽還五湯可有效改善骨質疏松患者骨密度，提升老年性骨質疏松患者生活質量。

1.2 脊髓損傷修復脊髓損傷(SCI)是大多是由于車禍、高空下墜等其他高爆發高能量的機械外力導致椎體明顯移位或者骨折殘片侵入椎管，侵犯髓腔，進而引起神經損傷，感覺運動功能受損甚至喪失的一種嚴重神經系統疾病[8]。SCI患者一般預后較差，患者生活難以自理，甚至出現癱瘓等其他一系列并發癥[9]。研究表明補陽還五湯可較為有效地改善脊髓損傷情況，張劉波[10]通過Meta分析得出結論，補陽還五湯可以作用于脊髓損傷的23個靶點，通過減少神經自我損傷，抑制部分炎癥反應，促進脊髓損傷患者康復，也可以安全有效地治療脊髓損傷。

張維平等[11]納入氣虛血瘀型SCI患者87例，對照組43例，觀察組44例，隨機分為2組。治療前給予單唾液酸四己糖神經節苷脂注射液100 mg/d，連續使用4周，對照組口服五味通栓口服液30 ml/d配合電針治療，試驗組采用電針加補陽還五湯口服治療。持續治療12周，治療前患者運動評分、輕觸覺評分和針刺評分均顯著升高，觀察組治療效果高于對照組(P<0.01)。試驗組并發癥的發生率顯著低于對照組，使用補陽還五湯配合電針治療SCI通過改善供血，供氧、抑制氧化等方式促進神經修復，并能有效改善患者癥狀，同時降低相關并發癥的發生概率。藺卓華等[12]將接受手術治療的86例脊髓損傷患者分為對照組和治療組各43例。對照組使用單純西藥治療與甘露醇 125 ml 2次/d靜滴，連續應用5 d，單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉100 mg注入0.9%氯化鈉注射液250 ml 1次/d靜滴，連續進行使用14 d，后將唾液酸四己糖神經節苷脂鈉減量至20 mg，繼續使用14 d，治療組加用補陽還五湯加減方治療，余治療同對照組，并與對照組治療時間相同。治療前后2組患者的ASIA感覺和運動評分均明顯增加，且治療組各項評分均高于對照組(P<0.05)，同時治療組肌力、肢體感覺異常、排便功能及運動評分高于對照組。可得出結論，短期應用補陽還五湯可加快脊髓損傷后患者的康復效果。潘偉濱等[13]選用54只健康成年雄性SD大鼠，運用隨機數字表法將其隨機分為假手術組18只和造模組36只，假手術組在不損傷脊髓的前提下去除椎板；造模組將椎板去除后行NYU脊髓打擊器建立模型，然后分為模型組(18只)和補陽還五湯組(18只)。補陽還五湯組給予補陽還五湯1 ml灌胃，假手術組與造模組使用蒸餾水1 ml灌胃，通過對比各組BBB肢體功能評分、脊髓結構和髓鞘狀態以及I型膠原蛋白和IV型膠原蛋白表達可以看出，補陽還五湯組均優于模型組可以得出結論，補陽還五湯通過調節I型膠原蛋白和IV型膠原蛋白的表達使脊髓損傷后微血管的重建速度及基膜重構效率加快，加快組織損傷修復時間。

1.3 腰椎間盤突出癥腰椎間盤突出癥是一種因椎間盤變性導致纖維環損壞，神經根受髓核壓迫或刺激的一種綜合征，是臨床上導致腰腿疼痛的一種常見病，也是較為常見的一種脊柱退行性疾病[14]。使人們的正常生活、工作和學習受到影響。呂曉蕊等[15]收治100例血瘀型腰椎間盤突出癥患者，隨機分為治療組50例和對照組50例，對照組予雙氯芬酸鈉雙釋放腸溶膠囊75 mg，1次/d，治療組使用補陽還五湯加減。連續治療14 d后，試驗組總有效率顯著高于對照組，第1個療程結束后2組VAS評分、JOA評分數據可見2組患者治療方法前后VAS評分均明顯降低，JOA升高差異有統計學意義，完成第2個療程后，VAS評分仍減低治療組JOA評分仍高于對照組，治療組優于對照組。可得出結論，補陽還五湯能明顯改善血瘀型腰椎間盤突出癥患者肢體功能，減少患者的疼痛程度。南晶等[16]將100例腰椎間盤突出癥患者隨機分為對照組50例和研究組50例。對照組使用雙氯芬酸鈉100 mg/次，1次/d，甲鈷胺 0.5 g，3次/d，并囑患者進行腰背肌訓練。試驗組在對照組的基礎上給予補陽還五湯加中藥手法治療，連續治療3周。對照組有效率低于試驗組，2組比較差異有統計學意義。2組試驗前后VAS、JOA評分均有所提升，白細胞介素(IL-6)、C反應蛋白(CRP)等炎癥因子降低，且試驗組優于對照組，差異有統計學意義。可得出結論，補陽還五湯配合中醫骨傷手法可較為明顯地改善患者腰椎間盤突出所致疼痛，提高患者生活質量。高峰等[17]收治破裂型腰椎間盤突出癥患者64例，32例患者隨機分為A組和B組，采用隨機數字表法。A組急性期組方中輕用黃芪30 g，亞急性期重用黃芪120 g；B組急性期組方中重用黃芪120 g，亞急性期輕用黃芪30 g，2組同時使用相同止痛、肌松藥物及運動療法，服藥治療2個月。通過比較治療前后JOA評分可見，急性期治療1個月后，B組JOA評分改善顯著高于A組(P<0.05)，但治療2個月后和隨訪3 ～ 6個月后2組JOA評分差異無統計學意義(P<0.05)，可得出結論，針對破裂型腰椎間盤突出癥，急性期使用大劑量的補氣藥可更明顯地改善JOA評分，加快患者功能恢復，并且減低止痛藥與肌松藥的依賴度。

1.4 術后深靜脈血栓預防患者行手術后，局部組織損傷較大，術后康復周期長，補陽還五湯對手術后患者功能恢復及加快康復速度具有一定的治療效果[18]。深靜脈血栓形成(DVT)是骨科手術后常見的并發癥，中醫學將深靜脈血栓形成歸為“股腫”范疇，相關數據提示39%～78%骨折手術患者術后會并發DVT[19，20]。靖金鵬等[21]通過系統評價及試驗序貫分析論文16篇得出結論，與使用常規西藥對比，補陽還五湯可有效降低術后患者D-二聚體水平及改善PT、APTT凝血指標，降低DVT發生率。雷華斌等[22]通過臨床研究得出結論，補陽還五湯具有多靶點、多向調節等抗血栓作用，在常規西藥作用下可有效改善患者凝血-纖溶功能，提高血栓溶解、改善血液循環。周煜虎等[23]通過研究所收治的行全髖關節置換術后患者60例。隨機分為對照組(30例)和觀察組(30例)，對照組術后使用加壓治療儀，并予皮下注射低分子肝素鈉，5000 U/次，1次/d；觀察組在觀察組基礎上加用補陽還五湯，連續治療12 d。治療后2組觀察2組DVT發生率，觀察組明顯低于對照組，且2組股靜脈血流速度較前加快，且觀察組股靜脈血流速度改變速率高于對照組。通過比較2組血流動力學指標及DVT發生率可得出結論，補陽還五湯可有效改善術后下肢血液循環，并可在一定條件下預防DVT的形成。

2 藥理研究

2.1 補陽還五湯藥理研究藥理及臨床研究表明，補陽還五湯可調節氣血平衡。其藥效和作用機制具有多層次、多靶點、多效應、多代謝途徑等特點。補陽還五湯可以有效調控鈣信號、興奮毒性、炎癥反應、改善血液纖檸狀態等多種機制，能保護和促進受損神經的修復和血液循環。有研究表明，該方能較為有效地限制血小板受體與血小板活化因子(PAF)及氨基酸(AA)、二磷酸腺苷(ADP)的結合；抑制凝血酶誘導凝血因子和釋放血管性血友病因子，促進血管內皮細胞表達NO，通過影響miRNAs的表達以致改善APTT、PT等凝血指標。一定程度上起到保護血管內皮細胞和抗血液高凝狀態的作用。其還能限制炎性因子如白細胞介素-1(IL-1)及腫瘤壞死因子-a(TNF-a)等的釋放，使炎癥的產生得到限制[6-8]。同時，部分研究表明，補陽還五湯可能通過影響膠質纖維酸性蛋白(GFAP)和巢蛋白(Nestin)以使被損傷的脊髓組織抑制神經細胞損傷的脊髓組織內膠質纖維酸性蛋白(GFAP)和巢蛋白(Nestin)的凋亡，促進脊髓組織修復[24-32]。

2.2 補陽還五湯拆方藥理研究黃芪主要由黃芪多糖、黃酮類化合物、皂甙等組成,多條細胞信號轉導通路可受黃芪黃酮類化合物影響從而發揮作用,如MAPK、、Akt/e NOS和NF-κB信號通路，達到抗氧化、調節免疫、保護心血管等作用。黃芪多糖類及皂苷類可能使一氧化碳(NO)、腫瘤壞死因子(TNF-α)表達上調，白細胞介素(IL-10)表達下調，使炎癥指標得到控制。當歸尾主要有效成分為苯酞類、單萜和倍半萜類，其效果體現在抗炎、增強心腦血管功能等方面。赤芍主要有效成分為糖苷類、黃酮類、鞣質類等，作用主要為抗炎、抗血栓、營養神經細胞等。地龍主要成分為氨基酸類化合物、核苷類化合物等，有研究表明，地龍提取物可抑制細菌的生長，也可起到抗氧化、抗血凝、促進組織恢復等效果。川芎主要成分為揮發油、生物堿等，主要作用為鎮痛、抗炎、抗凝血等效果。紅花的主要成分為黃酮類、生物堿類及甾體化合物等，它具有抗凝、抗血栓和鎮痛作用。桃仁的主要化學成分為脂肪油類、苷類、揮發油等，其作用主要為保護神經、免疫調節等作用[33-39]。

3 問題與展望

綜上所述，聯合補陽還五湯治療老年性骨質疏松癥、脊髓損傷、腰椎間盤突出癥、預防術后深靜脈血栓等疾病效果優于單純西藥、手術、推拿、針灸、理療等傳統療法的治療。研究結果的客觀化指標如骨密度、JOA評分、疼痛視覺模擬評分、血清總I型膠原氨基端延長肽(T-PINP)、N-端骨鈣素(N-MID)和β-I型膠原交聯C端肽(β-CTX)等骨代謝指標、壓痛指數等水平改善表明補陽還五湯可有效改善由骨病引起的局部疼痛并能較為可靠地改善患者胸腰椎、股骨頸、股骨大轉子等受累中軸骨及關節的骨密度及骨代謝指標，加強骨質疏松引起的椎關節骨折的結構恢復。紅細胞沉降率及TNF-α、IL-1、IL-6、CRP等指標改善表明補陽還五湯具有抗炎和調節患者自身免疫的作用。D-二聚體、APTT、PT等凝血指標、靜脈血流速度的加快證明補陽還五湯可有效改善患者的血流動力學，改善患者凝血系統。藥理學研究也表明補陽還五湯及拆方藥物可通過調節機體基因、蛋白表達及相關通路以達到調節氣血平衡、調節免疫、改善血液纖溶狀態、抗炎鎮痛等作用，這與其治療氣虛血瘀、活血通絡等中醫證候理論相吻合。希望今后有更多國內外學者對補陽還五湯進行相關研究，為中醫學傳統方劑的現代應用做出貢獻，為展現中醫學的魅力而努力。