參芪地黃湯治療氣陰兩虛型Ⅲ～Ⅳ期糖尿病腎病Meta分析及GRADE評價※

劉 芬 王郁金△ 蘇衍進 譚從娥 王相東 邢文文

(1.陜西中醫藥大學中診教研室，陜西 咸陽 712000；2.陜西中醫藥大學內分泌科，陜西 咸陽 712000)

糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)是由于血流動力學及代謝紊亂而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統,導致代謝產物、促纖維化生長因子、氧化應激、炎癥以及補體系統等失調,是終末期腎病的主要原因。本病病程長,起病隱匿,在臨床上Ⅰ、Ⅱ期不易被察覺,而Ⅴ期終末腎衰竭期的治療措施常以透析、移植為主；若能在Ⅲ、Ⅳ期進行有效治療,可以減輕社會與家庭的經濟負擔。本病目前尚缺乏有效的藥物治療,強化血糖控制只能起到減緩作用，難以延緩疾病的進展[1]。

中醫藥在本病的治療上發揮著獨特的優勢。中醫學認為，DKD屬于消渴病繼發“水腫”“關格”“虛勞”范疇。現代眾醫家認為本病演變中氣陰兩虛貫穿始終,為基本病機[2-4]。參芪地黃湯出自《沈氏尊生書》,是治療氣陰兩虛證的常用方劑,廣泛應用于治療腎臟病。參芪地黃湯在減少蛋白尿、改善炎癥狀態、保護腎功能等方面效果顯著[5]。與既往發表的參芪地黃湯治療DKD的系統評價相比[6-8],本研究對西醫的診斷需符合Mogensen分期的Ⅲ～Ⅳ期,中醫診斷標準需要符合《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準(試行方案)》[9]或《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[10]氣陰兩虛證。在明確診斷標準下對現有文獻進行Meta分析和系統評價，使參芪地黃湯治療氣陰兩虛型DKD Ⅲ～Ⅳ期的臨床療效證據更充分。

1 資料與方法

1.1 納入標準 (1)研究類型:參芪地黃湯治療DKD的隨機對照試驗(RCT)。(2)研究對象:符合DKD診斷Mogensen分期的Ⅲ～Ⅳ期,中醫辨證分型標準符合《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標準(試行方案)》或《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》氣陰兩虛證[9-10]。(3)干預措施:對照組為基礎治療(控制飲食、血糖、血壓、血脂、合理運動等)；治療組在此基礎上加用參芪地黃湯化裁。(4)結局指標:①尿白蛋白排泄率(UAER)；②24 h尿蛋白定量(24 hUTP)；③尿素氮(BUN)；④血肌酐(SCr)；⑤空腹血糖(FPG)；⑥不良反應；⑦中醫證候積分。

1.2 排除標準 ①非RCT,如動物試驗、個案報道、綜述類文獻；②不符合DKD診斷標準；③未設置對照組或其應用可能影響結果的干預措施；④無法提取有關結局指標的文獻；⑤重復發表的文獻只選取最先發表的一篇；⑥未報道研究對象的基本信息。

1.3 檢索策略 檢索中國知識基礎設施工程(CNKI)、萬方數據知識服務平臺(WanFang)、重慶維普資訊有限公司(VIP)、中國生物醫學文獻服務系統(SinoMed)、PubMed、Embase等數據庫。文獻類型為期刊論文、學位論文、會議論文。先進行多次預檢索后確定,輔以灰色文獻檢索。檢索年限從建庫至2021年11月。中文主要檢索詞為“參芪地黃湯”“糖尿病腎病”“氣陰兩虛”“隨機”；英文檢索式以“ShenQiDiHuang Decoction”“diabetic kidney disease”“diabetic nephropathy”“kidney diasease,diabetic”。檢索方法主題詞與自由詞配合,以PubMed為例。見圖1。

圖1 文獻檢索策略

1.4 資料篩選、提取和質量評估

1.4.1 資料篩選、提取 分別由2位研究人員使用Note Express軟件進行獨立的檢索、剔重、閱覽篩選；隨后進行交叉核對選取出符合本薈萃分析要求的文獻,并把篩除的原因記錄下來。若出現意見分歧,雙方進行溝通或請第3位研究人員進行裁定。提取信息條目包括第一作者、發表年、樣本量、年齡、干預措施、療程、結局指標等。

1.4.2 質量評估 按照Cochrane協作網RoB 2.0設置的5個模塊,對每個模塊設置的信號問題進行文獻質量評估:①隨機偏倚；②偏離既定干預偏倚；③結果數據缺失偏倚；④結局測量偏倚；⑤結果選擇性報告偏倚。最終得出“低風險”“有一定風險”“高風險”結論。

1.5 統計學方法 本Meta分析的結局指標屬于連續型變量,應用RevMan 5.4軟件進行統計分析。若結局指標的測量單位相同,采用加權均差(MD)作為效應指標；反之,采用標準化均差(SMD)作為效應指標。以I2的不同數值觀察異質性高低并使用相應的模型,若I2≤50%,P≥0.10,則表示異質性低,使用固定效應模型,反之,I2>50%,P<0.10,表示異質性較高,用隨機效應模型。并行敏感性分析、亞組分析,尋找異質性來源。

2 結果

2.1 檢查結果 初檢文獻233篇,其中CNKI 103篇，WanFang 73篇，VIP 29篇，SinoMed 27篇，PubMed 1篇。通過Note Express軟件剔重后得到文獻151篇,對題目和摘要閱讀后,剔除123篇,進一步全文閱讀剩余的28篇,排除不符合標準的文獻15篇,最終納入Meta分析的有13篇。見圖2。

圖2 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征 共納入13篇RCT,包括962例患者,治療組483例,對照組479例。見表1。

2.3 文獻質量評估 本研究納入的13篇文獻均使用ROB 2.0進行偏倚風險評估。①隨機偏倚:7篇[5,12-13,15-16,19,21]使用“隨機數字表”,1篇[11]擲色子,評估為低風險。4篇[14,18,20,22]僅提到了“隨機”未明確描述具體方法，考慮有一定風險。1篇[17]按“就診順序”描述，評為高風險。②偏離既定干預偏倚:13篇[5,11-22]文獻均未描述盲法,沒有出現干預偏離情況,組間均衡,未對研究結局造成影響,評為低風險。③結果數據缺失的偏倚:1篇[5]文獻結果數據缺失,治療組缺失5例,對照組缺失7例,考慮有一定風險。11篇[11-20,22]文獻沒有數據缺失,1篇[21]文獻結果數據缺失不超過總體5%,評為低風險。④結局測量偏倚:13篇[5,11-22]文獻均未描述結局評價者是否知道研究對象接受的干預,但預先設定的測量方法和工具,結局數據不會有過多的偏倚,評為低風險。⑤結果選擇性報告偏倚:沒有發現13文獻[21]的研究者對多重結局測量進行選擇性報告,評為低風險。見圖3。

圖3 納入文獻偏倚風險評估圖

2.4 主要結局指標Meta分析結果

2.4.1 UAER 4項研究[11, 17, 18, 22]比較了UAER,治療組144例,對照組143例。異質性檢驗結果為(I2=74%,P=0.01),提示異質性較高,采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示[MD=-43.79,95%CI(-64.56,-23.02)],P<0.000 1),差異有統計學意義,參芪地黃湯聯合DKD基礎治療在減少UAER方面優于對照組。行敏感性分析,剔除沈金峰等[11]研究后異質性明顯降低,仔細比對各項研究發現沈金峰等[11]的研究對象為DKD的Ⅲ～Ⅳ期,其余3篇文獻為Ⅲ期。按不同分期行亞組分析:①3項研究Ⅲ期的異質性降為(I2=0%,P=0.38),結果顯示治療組在減少UAER方面優于對照組[MD=-32.98,95%CI(-44.98,-20.97),P<0.000 01],差異有統計學意義；②1項研究為Ⅲ～Ⅳ期,結果顯示治療組在減少UAER方面優于對照組[MD=-70.72,95%CI(-91.60,-49.84),P<0.000 01], 差異有統計學意義。亞組分析考慮不同分期為異質性來源之一；另外觀察各項研究發現方劑加減的不同、基礎治療使用藥物的不同,可能導致臨床療效的異質性,所以也考慮參芪地黃湯藥物加減的變化以及劑量的不同、基礎藥物(降糖、調脂、降壓)、服藥頻次的不同亦是異質性的來源之一。由于納入的文獻較少,結果待進一步驗證。見圖4。

圖4 參芪地黃湯治療氣陰兩虛型DKD UAER森林圖

2.4.2 24 hUTP 4項研究[14,16,19,21]比較了24 hUTP,治療組120例,對照組120例。異質性檢驗結果為(I2=57%,P=0.07),異質性較高,采用隨機效應模型進行Meta分析,結果顯示[SMD=-0.51,95%CI(-0.91,-0.12),P=0.01],差異有統計學意義,參芪地黃湯聯合DKD基礎治療在減少24 h UTP方面優于對照組。行敏感性分析,剔除任琴敏等研究異質性明顯降低。按不同分期行亞組分析:①2項研究為Ⅲ期,異質性降為(I2=0%,P=0.44),結果顯示治療組在減少24 hUTP方面優勢不明顯[SMD=-0.28,95%CI(-0.65,0.08),P=0.13],差異無統計學意義；②1項研究為Ⅲ～Ⅳ期,治療組在減少24 hUTP方面優于對照組[SMD=-1.10,95%CI(-1.64,0.56),P<0.000 1],差異有統計學意義；③1項研究為Ⅳ期,治療組在減少24 hUTP方面優勢不明顯[SMD=-0.38,95%CI(-0.88,0.12),P=0.14],差異無統計學意義。亞組分析考慮不同分期為異質性來源之一,對于Ⅲ期和Ⅳ期分別得出陰性結果,考慮和方劑加減的變化以及基礎治療使用的藥物不同、服藥頻率不同有關,結論有待進一步驗證。見圖5。

圖5 參芪地黃湯治療氣陰兩虛型DKD 24 h UTP森林圖

2.5 次要結局指標Meta分析結果

2.5.1 BUN 4項研究[11, 13, 14, 20]比較了BUN,治療組139例,對照組139例。異質性檢驗結果為(I2=93%,P<0.000 01),異質性較高,采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示[MD=-1.26,95%CI(-2.24,-0.27),P=0.01],差異有統計學意義,參芪地黃湯聯合DKD基礎治療在降低BUN方面優于對照組。探究BUN異質性來源,按照治療周期的不同進行亞組分析:①治療>6周的3項研究,結果顯示[MD=-1.66,95%CI(-2.35,-0.97),P<0.000 01],差異有統計學意義,表明治療組在降低BUN方面優于對照組；②治療≤6周僅1項研究,結果顯示[MD=-0.10,95%CI(-0.42,0.22),P=0.54],差異無統計學意義,表明治療組在降低BUN方面無明顯優勢。亞組分析考慮,治療時間大于6周的比小于6周的療效更顯著,由于納入的文獻較少,所以結果待進一步驗證。見圖6。

圖6 參芪地黃湯治療氣陰兩虛型DKD BUN森林圖

2.5.2 SCr 6項研究[5,11,13,14,16,20]比較了SCr,治療組249例,對照組247例。異質性檢驗結果為(I2=99%,P<0.000 01),異質性較高,采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示[MD=-22.00,95%CI(-39.05,-4.95),P=0.01],差異有統計學意義,參芪地黃湯聯合DKD基礎治療在降低SCr方面優于對照組。探究SCr異質性來源,按照治療周期的不同進行亞組分析:①治療>6周的4項研究,結果顯示[MD=-21.12,95%CI(-35.55,-6.69),P=0.004],差異有統計學意義,表明治療組在降低BUN方面優于對照組；②治療≤6周2項研究,結果顯示(MD=-23.42,95%CI[-61.78,-14.95],P=0.23),差異無統計學意義,表明治療組無明顯優勢。亞組分析考慮治療周期大于6周的治療效果優于治療周期小于6周的。由于納入的文獻少,所以結果待進一步驗證。 見圖7。

圖7 參芪地黃湯治療氣陰兩虛型DKD SCr森林圖

2.5.3 FPG 6項研究[12,15-16,19,21-22]比較了FPG,治療組197例,對照組197例。異質性檢驗結果為 (I2=87%,P<0.000 01),異質性較高,采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示[MD=-0.41,95%CI(-0.89,0.07),P=0.09]，差異無統計學意義,參芪地黃湯聯合DKD基礎治療控制FPG方面優勢并不明顯。行敏感性分析,剔除符楊浠等研究后異質性降低。按照分期不同行亞組分析:①3項研究為Ⅲ期,異質性降低(I2=0%,P=0.58),結果顯示治療組降低FPG優勢并不明顯[MD=-0.16,95%CI(-0.40,0.08),P=0.19]，差異無統計學意義。②2項研究為Ⅲ～Ⅳ期,異質性為(I2=82%,P=0.02)，結果顯示治療組在減少FPG方面優勢并不明顯[MD=-0.40,95%CI(-1.15,0.35),P=0.30]，差異無統計學意義。③1項研究為Ⅳ期，結果顯示[MD=-1.28,95%CI(-1.62,0.94),P<0.000 01]，差異有統計學意義,治療組的FPG療效優于對照組。分析結果考慮不同分期為異質性來源之一,同時考慮與參芪地黃湯組方的劑量、基礎藥物(降糖、調脂、降壓)、服藥的頻次不同也有關系。由于納入的文獻較少,結果待進一步驗證。見圖8。

圖8 參芪地黃湯治療氣陰兩虛型DKD FPG森林圖

2.5.4 中醫證候積分 2項研究[5,18]報告了氣陰兩虛證中醫證候積分情況,主要參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》,其中治療組100例,對照組97例。異質性檢驗結果顯示(I2=67%,P=0.08),異質性較高,采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示[MD=-4.39,95%CI(-6.27,-2.51),P<0.000 01]，差異有統計學意義,治療組在改善氣陰兩虛證的中醫證候積分方面優于對照組。見圖9。

圖9 參芪地黃湯治療氣陰兩虛型DKD 中醫證候森林圖

2.5.5 不良反應 5項研究[11,15-18]報告了不良反應相關情況,1篇[17]文獻中對照組有2例患者發生低血糖。1篇[18]文獻治療組低血糖1例,對照組1例胃腸道反應。3篇[11,15-16]無明顯不良反應。

2.6 GRADE評價 對結局指標效應值評估是否可以正確反映真實情況的把握度,根據把握度高低把證據等級分為高、中、低、極低。見表2。

表2 GRADE證據質量評價

3 討論

3.1 證據總結 DKD是糖尿病常見的并發癥,屬于中醫消渴病繼發“水腫”“關格”“虛勞”等范疇。參芪地黃湯由黨參、黃芪、熟地黃、山藥、山茱萸、茯苓、澤瀉、牡丹皮等組成。黨參和黃芪補氣生津生血；熟地黃養血滋陰,填精益髓；山茱萸益氣補腎；茯苓利濕補虛，健脾益腎；澤瀉利水消腫,瀉腎火；牡丹皮活血不動血,退虛熱。現代藥理研究表明，黨參可以調節血糖，增加免疫力等[23]；黃芪甲苷可以改善胰島素抵抗、降低血糖、血脂,抑制炎性反應、氧化應激等,改善糖尿病及其并發癥的病理損傷[24]；生地黃和熟地黃可能通過下調腎組織中轉化生長因子β1(TGF-β1)、抑制上皮-間質轉化等緩解腎間質纖維化,改善SCr和BUN水平[25]；山藥多糖可以降低血糖,改善DKD小鼠腎組織的病理損傷[26]；山茱萸可抑制Wnt/β-catenin信號通路,從而改善DKD大鼠的腎臟損傷[27]；澤瀉可以抑制Ⅰ～Ⅳ型變態反應,尤其是對腎炎發病相關的Ⅲ型作用較強,所以認為澤瀉可以改善腎功能以及水代謝異常[28]；張萌等[29]發現牡丹皮多糖可以降低大鼠血糖、SCr、BUN、24 h尿總蛋白含量等；降低血清晚期糖基化終末產物(AGEs)、晚期糖基化終末產物受體(RAGE),從而延緩DKD的進程。綜上,參芪地黃湯可以起到降糖、調脂、改善胰島素抵抗、增加免疫力、改善腎組織的病理損傷等作用。

本研究納入13篇文獻,Meta分析顯示,參芪地黃湯聯合基礎治療可降低UAER、24 h UTP、BUN、SCr，可改善中醫證候積分,但在改善FPG方面療效并不明顯。亞組分析發現,參芪地黃湯聯合常規治療在降低Ⅲ期和(或)Ⅲ～Ⅳ期UAER方面均優于對照組；在降低24 h UTP方面,Ⅲ～Ⅳ期治療組優于對照組,Ⅲ期、Ⅳ期療效并不明顯；在降低FPG方面,Ⅳ期治療組優于對照組,Ⅲ期、Ⅲ～Ⅳ期治療組優勢不明顯。不同療程的亞組分析發現,在降低BUN、SCr方面,治療組治療時間>6周的療效優于對照組,≤6周的療效不顯著。

有5篇文獻報道了不良反應,有3篇文獻沒有明顯不良反應。共有3例患者發生低血糖,1例胃腸道反應,余未報道不良反應。表明參芪地黃湯治療氣陰兩虛型DKD Ⅲ～Ⅳ期的不良反應較少,但有部分文獻并未具體描述不良反應等情況,所以需要重視觀察參芪地黃湯臨床上的不良反應。

3.2 局限性 ①納入的13篇文獻,部分研究沒有詳細描述隨機化產生的方法,均缺失分配隱藏及盲法的描述,所以方法學質量不高；②僅有2篇文獻報道了脫失、剔除患者情況,其余未報道,容易影響研究內容真實性；③納入的文獻在治療周期、方劑的化裁、常規治療藥物方面不完全相同,可能造成臨床異質性。

綜上所述,參芪地黃湯聯合常規治療氣陰兩虛型DKD療效優于單純的常規治療,可以為DKD提供有效的中醫治療方案。由于納入的研究樣本量小、方法學質量不高,所以需要更多的大樣本、多中心、高質量的RCT,為臨床診療提供更有力的依據。