芪地固腎片聯(lián)合達(dá)格列凈片治療氣陰兩虛型糖尿病腎病臨床研究※

柴梅月 李小會(huì)

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎病一科，陜西 咸陽 712000)

糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)是2型糖尿病最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，并已成為我國慢性腎衰竭的首要原因，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。DKD臨床癥狀主要為蛋白尿、水腫，部分患者可出現(xiàn)腎病綜合征。DKD早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)病情尚可逆轉(zhuǎn)，如不積極治療，最終將發(fā)展成終末期腎病，出現(xiàn)各種并發(fā)癥甚至危及生命。2018年7月至2020年7月，我們采用芪地固腎片聯(lián)合達(dá)格列凈片口服治療DKD患者43例，并與達(dá)格列凈片治療37例對照，觀察臨床療效及對中醫(yī)證候、24 h尿蛋白定量(24 hUTP)、尿微量白蛋白/尿肌酐比值(UACR)、血漿白蛋白(ALB)、估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)、血肌酐(SCr)和糖化血紅蛋白(HbA1c)的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部80例均為我科門診(53例)、住院(27例)治療的DKD患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組43例，男25例，女18例；年齡45～70歲，平均(50.18±1.46)歲；2型糖尿病病程5～15年，平均(10.20±4.35)年。對照組37例，男23例，女14例；年齡45～70歲，平均(52.84±1.73)歲；2型糖尿病病程5～15年，平均(11.42±2.08)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)》[1]：有2型糖尿病病史>5年；持續(xù)的蛋白尿；排除糖尿病引起的其他繼發(fā)及原發(fā)的腎臟疾病；如診斷不能明確，需要有明確腎活檢的證據(jù)，Mogensen分期Ⅲ～Ⅳ期[1]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[2]，辨證為氣陰兩虛型，主癥：尿濁，神疲乏力，氣短懶言，咽干口燥，肢體水腫；次癥:頭暈多夢，尿頻尿多，心悸不寧，手足心熱。舌脈:舌體瘦薄，質(zhì)紅或淡紅，苔少而干，脈沉細(xì)無力。

1.2.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合DKD診斷；②年齡45～70歲；③糖尿病病程5年以上；④中醫(yī)辨證屬氣陰兩虛者；⑤本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①存在急、慢性感染者；②嚴(yán)重心肝腎功能障礙；③酮癥酸中毒、高滲性狀態(tài)和頻繁發(fā)作低血糖者；④其他繼發(fā)如腫瘤性、乙型肝炎相關(guān)性、腎毒性腎損傷和免疫系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的腎損傷患者；⑤電解質(zhì)紊亂，血鉀>5.5 mmol/L；⑥精神病及依從性差的患者。

1.3 治療方法 所有患者均予以積極宣教，低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白、糖尿病飲食,適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，制定個(gè)體化降糖方案及降壓、調(diào)脂等基礎(chǔ)性治療。可予以降壓、降尿蛋白治療，血壓控制在130/80 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)以下，空腹血糖控制在5.0～7.2 mmol/L，餐后2 h血糖<7.8 mmol/L，HbA1c<7.0%。

1.3.1 對照組 予達(dá)格列凈片(阿利斯康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20170040)，初始劑量5 mg，每日1次晨服，不受進(jìn)食限制，對于需加強(qiáng)血糖控制且耐受5 mg/d的患者，劑量可增加至10 mg/d。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合芪地固腎片(陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，制劑號20210326，規(guī)格：0.35 g/片)，每次4片，每日3次口服。

用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)及等級資料以率(%)表示, 等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

1.3.3 療程 2組均治療3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 中醫(yī)證候評分 2組治療前后對患者各項(xiàng)主癥進(jìn)行評分，包括尿濁、神疲乏力、氣短懶言、咽干口燥、肢體水腫，每項(xiàng)分值由重到無按照5～1分記分。1分：無以上癥狀；2分：癥狀較輕；3分：有以上癥狀；4分：出現(xiàn)以上癥狀較為嚴(yán)重；5分：以上癥狀非常嚴(yán)重[3-4]。

1.4.2 24 hUTP、UACR 2組治療前后收集24 h尿液，使用7600-020全自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司)檢測24 hUTP和UACR水平。

1.4.3 ALB、eGFR、SCr、HbA1c 2組治療前后均清晨空腹采集肘靜脈血，采用LABOSPECT 008 AS型全自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司)檢測ALB、eGFR、SCr水平進(jìn)行測定；采用D10型糖化血紅蛋白儀(美國伯樂公司)檢測HbA1c水平。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[2]，擬定療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：UACR或24 hUTP降低>30%，eGFR升高>10%或恢復(fù)正常；有效:15%≤UACR或24 hUTP降低≤30% ，5%≤eGFR升高≤10%或5%≤SCr降低≤10%；無效:未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 2組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)評分均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 分，

2.2 2組治療前后24 hUTP、UACR比較 2組治療后24 hUTP、UACR水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后24 hUTP、UACR比較

2.3 2組治療前后SCr、eGFR、ALB、HbA1c水平比較 2組治療后SCr、HbA1c水平均較本組治療前降低(P<0.05)，eGFR、ALB水平均升高(P<0.05)，且治療組治療后SCr、HbA1c水平均低于對照組(P<0.05)，eGFR、ALB水平均高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后SCr、UACR、eGFR、ALB、HbA1c水平比較

2.4 2組臨床療效比較 治療組總有效率81.40%(35/43)，對照組總有效率72.97%(27/37)，治療組臨床療效優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組臨床療效比較 例

3 討論

DKD發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，與糖脂質(zhì)代謝紊亂、腎臟血管病變、遺傳、氧化應(yīng)激及一些危險(xiǎn)因子(血管活性因子、生長因子、細(xì)胞因子)等因素有關(guān)，以腎小球系膜基質(zhì)增生、腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚以及腎小球硬化為主要病理特征[3]。目前我國乃至全世界仍未找到有效控制DKD的治療辦法，即使在嚴(yán)格控制血糖的情況下，仍有部分2型糖尿病患者出現(xiàn)DKD，尿蛋白頑固難消。目前，西醫(yī)對于DKD的治療多采用對癥治療，在控制飲食基礎(chǔ)上使用降糖、降血壓、調(diào)脂藥等，但仍未能完全阻止患者病情進(jìn)展[5]。新一代降糖藥鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2)達(dá)格列凈主要通過阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收增加葡萄糖在尿液中的排泄量，進(jìn)而控制血糖，具有高選擇性和特異性。有證據(jù)表明，達(dá)格列凈既能良好地控制血糖，又有獨(dú)立于降糖之外的減少尿白蛋白排泄、延緩終末期腎病的作用[6-8]。 臨床研究顯示，伴中度腎損傷的2型糖尿病患者經(jīng)達(dá)格列凈治療后，有42.2%的患者尿蛋白水平降至輕度[9]。

中醫(yī)學(xué)沒有DKD這一病名，現(xiàn)代中醫(yī)將其稱為“消渴腎病”，并列為優(yōu)勢病種[10-11]。DKD多由消渴病久病遷延及腎而來，稟賦不足、飲食不節(jié)、情志失調(diào)、勞欲過度為本病病因，病性為本虛標(biāo)實(shí)，早期脾腎陰虛燥熱，陰虛及氣則見氣陰兩虛之候，加之濕、濁、痰、瘀諸邪蘊(yùn)結(jié)成毒阻于腎，導(dǎo)致腎開闔失調(diào)，精微物質(zhì)外泄[12]。其病位在腎，涉及肝脾，其病機(jī)特點(diǎn)是病變早期陰虛為本，病變后期，陰損及陽，脾腎陽虛，腎陽衰敗，濁毒內(nèi)停，而致氣血陰陽俱虛，臟腑功能嚴(yán)重失調(diào)[13]。氣陰兩虛則貫穿于疾病的始終，標(biāo)實(shí)可見瘀血、痰濁、水飲、濁毒等。病變早期可見倦怠乏力，腰膝酸軟，隨著病情進(jìn)展可見尿濁，夜尿頻多，進(jìn)而下肢、顏面甚至全身水腫，最終出現(xiàn)少尿或無尿，惡心嘔吐、心悸氣短、胸悶喘憋不能平臥等嚴(yán)重癥狀，甚至危及生命，因此早期治療極為重要。針對此證，應(yīng)以健脾補(bǔ)腎、益氣養(yǎng)陰為治則。陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院雷根平主任醫(yī)師根據(jù)DKD病機(jī)特點(diǎn)選方組成芪地固腎片[14]，有益氣養(yǎng)陰、活血利水、健脾固腎的功效。方中黃芪培土制水，生地黃補(bǔ)腎填精，取《素問·陰陽應(yīng)象大論》“精不足者，補(bǔ)之以味”之意，共為君藥以治本。臣以芡實(shí)固攝精微以治標(biāo)，與黃芪、生地黃同治蛋白尿。佐以白花蛇舌草清熱利濕，丹參通利血脈。使以荊芥宣肺，以利氣機(jī)，取下病上治之意，又具辛通之性，兼制生地黃之膩。諸藥相合，符合DKD的病機(jī)特點(diǎn)，故而收到較好療效。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芪能調(diào)控與胰島素抵抗有關(guān)的信號通路，同時(shí)抑制各種生長因子促纖維化反應(yīng)，延緩腎纖維化、腎小球硬化，從而降低尿蛋白[15-16]；地黃提取物具有降糖作用，地黃水提取液能明顯降低小鼠尿蛋白排泄，改善腎小球上皮細(xì)胞足突融合等病理改變[17-18]；丹參可改善DKD大鼠凝血功能紊亂，減弱紅細(xì)胞變形能力，緩解高凝、高黏及微血栓狀態(tài)[19]。該藥組方嚴(yán)謹(jǐn)，配伍合理，符合DKD的病機(jī)特點(diǎn)。

本研究結(jié)果顯示，治療組治療后中醫(yī)證候各項(xiàng)評分均低于對照組(P<0.05)，治療組總有效率優(yōu)于對照組(P<0.05)，表明芪地固腎片可改善氣陰兩虛證癥狀，有效改善DKD Ⅲ～Ⅳ期臨床中醫(yī)證候，突顯了中醫(yī)藥辨證施治的優(yōu)勢。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后24 hUTP、UACR水平均較本組治療前降低(P<0.05)，且治療組治療后均低于對照組(P<0.05)。2組治療后SCr、HbA1c水平均較本組治療前降低(P<0.05)，eGFR、ALB水平均升高(P<0.05)，且治療組治療后SCr、HbA1c水平均低于對照組(P<0.05)，eGFR、ALB水平均高于對照組(P<0.05)。說明芪地固腎片可以更顯著地減輕患者的尿蛋白，控制血糖，提高血漿ALB水平，改善腎功能，起到延緩 DKD 病情進(jìn)展的作用。

綜上所述，芪地固腎片聯(lián)合達(dá)格列凈片治療能夠更好地減輕DKD患者的臨床癥狀，有效抑制和降低患者的尿蛋白水平，減少尿蛋白漏出，使患者早期的腎小管、腎小球受損情況得到改善，保護(hù)腎臟功能，延緩腎臟病進(jìn)展，減少終末期腎病的發(fā)生。芪地固腎片方便攜帶，患者依從性好，治療基本無副作用，安全可靠，有在臨床上推廣應(yīng)用的價(jià)值。