釋放“自然殺手”克癌

免疫細(xì)胞的表面點(diǎn)綴著被稱(chēng)為“檢查點(diǎn)”的蛋白質(zhì)受體，簡(jiǎn)稱(chēng)檢查點(diǎn)受體。免疫檢查點(diǎn)是人體免疫系統(tǒng)的正常組成部分。

狡猾的癌細(xì)胞

免疫細(xì)胞通常會(huì)攻擊被感染的細(xì)胞和癌細(xì)胞。檢查點(diǎn)受體會(huì)阻止免疫細(xì)胞過(guò)度反應(yīng)——當(dāng)檢查點(diǎn)受體與人體自身正常細(xì)胞表達(dá)的蛋白質(zhì)結(jié)合時(shí)，免疫細(xì)胞知道那是正常細(xì)胞而不會(huì)發(fā)動(dòng)攻擊。然而，大多數(shù)類(lèi)型的癌細(xì)胞所表達(dá)的蛋白質(zhì)也會(huì)與檢查點(diǎn)受體結(jié)合，這樣一來(lái)，免疫細(xì)胞因?yàn)檎`把癌細(xì)胞當(dāng)作人體正常細(xì)胞，就不會(huì)去攻擊腫瘤，這相當(dāng)于免疫細(xì)胞在應(yīng)該出手時(shí)被踩了剎車(chē)。換句話說(shuō)，癌細(xì)胞把免疫細(xì)胞給騙了。也可以說(shuō)，癌細(xì)胞抑制了免疫細(xì)胞。

PD-L1 與PD-1 結(jié)合，從而阻止T 細(xì)胞殺死癌細(xì)胞

阻斷PD-L1 或PD-1，就能讓T 細(xì)胞殺死癌細(xì)胞

曾經(jīng)的“大突破”

被稱(chēng)為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫治療藥物，通過(guò)激發(fā)免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞而發(fā)揮作用。免疫檢查點(diǎn)抑制劑是被設(shè)計(jì)來(lái)阻斷免疫細(xì)胞與癌細(xì)胞結(jié)合的單克隆抗體（由單一B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的高度均一、僅針對(duì)某一特定抗原表位的抗體），其阻斷的對(duì)象要么是腫瘤蛋白質(zhì)，要么是與腫瘤蛋白質(zhì)結(jié)合的免疫細(xì)胞。如此一來(lái)，“剎車(chē)”被解除，免疫細(xì)胞就會(huì)攻擊和消滅癌細(xì)胞。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在十年前問(wèn)世時(shí)，被認(rèn)為是在癌癥治療方面的一大突破。然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的效果后來(lái)被發(fā)現(xiàn)并不令人滿意：只有10%～30%的受治者長(zhǎng)期受益。于是，科學(xué)家開(kāi)始調(diào)查與“自然殺手”細(xì)胞（也叫自然殺傷細(xì)胞，簡(jiǎn)稱(chēng)NK細(xì)胞）有關(guān)的檢查點(diǎn)路徑。與T細(xì)胞一樣，NK細(xì)胞在清除非正常細(xì)胞方面作用重大。

效果不及預(yù)期

在科學(xué)家的探索中，一種被稱(chēng)為PVR的癌細(xì)胞蛋白質(zhì)很快就引起了他們的注意。他們意識(shí)到，PVR蛋白質(zhì)很可能被癌細(xì)胞用來(lái)欺騙人體免疫系統(tǒng)。

PVR蛋白質(zhì)在正常組織中不存在或極少見(jiàn)，而在許多類(lèi)型的腫瘤（包括腸癌、卵巢癌、喉癌、頭頸癌、胃癌、胰腺癌、骨髓性白血病和皮膚癌）中大量存在。PVR蛋白質(zhì)會(huì)與一種被稱(chēng)為T(mén)IGIT的檢查點(diǎn)受體結(jié)合，由此抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞的活動(dòng)。科學(xué)家由此思考：能否采用針對(duì)TIGIT受體的單克隆抗體來(lái)阻斷TIGIT與PVR的結(jié)合？

目前，全球有超過(guò)10項(xiàng)針對(duì)TIGIT受體的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。令人遺憾的是，其中多項(xiàng)試驗(yàn)效果不佳。

換種思路更好

但科學(xué)家在這些探索中發(fā)現(xiàn)，PVR蛋白質(zhì)也會(huì)與NK細(xì)胞表面的另一種受體——KIR2DL5結(jié)合。他們猜想：既然針對(duì)TIGIT受體的試驗(yàn)效果不好，那么PVR可能并非通過(guò)與TIGIT受體的結(jié)合，而是通過(guò)與KIR2DL5受體的結(jié)合來(lái)抑制NK細(xì)胞的活動(dòng)。為了查明是否如此，他們合成了一種針對(duì)KIR2DL5受體的單克隆抗體，并在體內(nèi)外用它進(jìn)行了試驗(yàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在人體NK細(xì)胞表面確實(shí)大量存在KIR2DL5受體，PVR蛋白質(zhì)正是通過(guò)與這種受體結(jié)合來(lái)抑制免疫細(xì)胞的攻擊。

在涉及多種類(lèi)型人類(lèi)癌癥的人源化動(dòng)物模型研究中，科學(xué)家證明了他們研發(fā)的針對(duì)KIR2DL5受體的單克隆抗體能阻斷KIR2DL5與PVR的結(jié)合，從而能讓NK細(xì)胞強(qiáng)力攻擊腫瘤，最終腫瘤變小，動(dòng)物生存期變長(zhǎng)。

試驗(yàn)正在進(jìn)行

主導(dǎo)該研究的一位科學(xué)家之前已研發(fā)了超過(guò)10種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其中之一目前正在我國(guó)進(jìn)行第二期臨床試驗(yàn)，參與該試驗(yàn)的患者都患有晚期實(shí)體腫瘤癌癥（非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌、頭頸癌、皮膚癌和淋巴癌）或復(fù)發(fā)/難治性血癌（急性骨髓性白血病、骨髓增生異常綜合征）。由這位科學(xué)家研發(fā)的另一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，2023年也在美國(guó)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)。