基于數據挖掘探討膽南星成藥的配伍規律及應用特點

武旭，王晶，鄒婷，馬曉蕾，劉曄，賀素容，4，張橋，趙重博，3*（. 陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 72046；2. 陜西省中藥飲片工程技術研究中心，陜西 咸陽 72046；3. 陜西省中藥炮制技術傳承基地，陜西咸陽 72046；4. 西安大興醫院，西安 70000）

膽南星（Rhizoma Arisaema Cum Bile），是天南星的炮制品，味苦，微辛涼，歸肺、肝和脾經，由主料和輔料組成，主料為天南星系天南星科植物天南星Arisaema erubescens（Wall.）Schott.、異葉天南星Arisaema heterophyllumBlume.或東北天南星Arisaema amurenseMaxim.的干燥塊根的細粉，輔料為牛、羊或豬膽汁，通過發酵或混合制得。膽南星擅于清化熱痰、息風定驚，臨床多用于痰熱咳喘、癲癇及急驚風等癥。膽汁處理可以減低或者消除天南星的毒性和燥性，古代醫家認為“天南星為燥痰之品，制以牛膽汁以殺其毒”[1]，“得牛膽則減燥性”[2]，“牛膽汁制去燥烈而清潤”[3]等記載。現代醫家認為，膽汁味苦性寒，有清熱解毒的功效，可以使得天南星的性味變為苦涼，故善于治療痰熱驚風、抽搐等疾病。

隨著中醫藥知識的普及和中藥產業現代化的發展，中成藥的臨床使用日益廣泛[4]。采用數據挖掘探尋中藥處方規律，擴大其臨床應用范圍已成為探索中藥配伍和中藥新藥研發的重要手段[5-6]。膽南星的應用歷史悠久，目前臨床上已經研制出含有膽南星的中成藥，包括丸劑、片劑、膠囊等多種劑型，例如小兒鎮驚丸、小兒牛黃清肺片、哮喘寧片、小兒抗癇膠囊、麝香抗栓膠囊等。本文應用數據挖掘的方法對含有膽南星的中成藥進行處方分析，梳理出藥物存在的潛在網絡關系和新的藥對組合，為膽南星現代臨床科學合理的應用和新藥研究提供依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源

基于藥智網數據庫（https：//db.yaozh.com/）中的“中成藥處方數據庫”工具，數據來源為2020年版《中國藥典》。結合2015年版《中華人民共和國藥典臨床中藥飲片（卷）》對膽南星的功效應用進行梳理。

1.2 納入標準及排除標準

以“膽南星”為關鍵詞，篩選出所有含膽南星的中成藥；排除臨床應用中與膽南星作對比，但藥物組成中不含膽南星的方劑。

1.3 數據處理

將納入方劑中所有的中藥錄入Excel 2017軟件中，一個方劑錄一行，一人錄一人審核。依照《中藥學》和2020年版《中國藥典》對錄入的中藥名稱進行規范化處理，如“麩炒僵蠶”統一為“僵蠶”，“酒炙大黃”統一為“大黃”，“炙附子”統一為“附子”，“醋炙乳香”統一為“乳香”，“酒炙威靈仙”統一為“威靈仙”，“麩炒白術”統一為“白術”，“炒杏仁”統一為“杏仁”，“炒酸棗仁”統一為“酸棗仁”，“炒牛蒡子”統一為“牛蒡子”，“炒紫蘇子”統一為“紫蘇子”，“炒萊菔子”統一為“萊菔子”，“燙水蛭”統一為“水蛭”，“煅龍骨”統一為“龍骨”，“炒牽牛子”統一為“牽牛子”，“麩炒枳殼”統一為“枳殼”，“水飛朱砂”統一為“朱砂”，“琥珀粉”統一為“琥珀”。若炮制前后功效或歸經發生變化，則應分別錄入。在性味歸經統計時，若同一味中藥有多種性味歸經應分別錄入。在成藥劑型統計時如同一處方被研發成不同劑型，應分別錄入；其他分析則視為一個處方。按照《中醫臨床診療術語》，對方劑中所敘述的疾病進行統計歸類。

1.4 統計分析

在Excel 2017軟件中分析中藥的性味歸經，使用頻數。在BM SPSS Modeler 18.0軟件中，采用Apriori算法進行關聯規則分析，設置前項支持度閾值≥0.1，置信度閾值≥0.8，最大前項數為5[7]。在運用IBM SPSS Statistics 23.0軟件中進行系統聚類分析，并用皮爾森相關系數觀察變量之間的相似性[8]。

2 結果

2.1 含膽南星中成藥處方中藥材頻次及藥性分布

方劑中共涉及中藥325味，所有中藥累計使用2674次，其中高頻（使用頻次≥30）中藥有20味，四氣主要以寒、涼、微溫類藥物為主；藥味主要以苦、辛、甘類藥物為主；這些藥物多入肺、脾、肝、心、膀胱經，見表1。另外統計膽南星高頻配伍中的功效使用情況。由表2可知膽南星常與息風止痙藥、清熱瀉火藥、發散風寒藥、開竅藥等進行聯合使用，見表2。

表1 含膽南星方劑中高頻(頻次≥30)中藥統計

表2 含膽南星方劑中藥功效分類統計(頻次≥40)

2.2 含膽南星中藥制劑歸納統計

含膽南星的中成藥制劑類型多樣，主要包括傳統的中成藥劑型如丸劑，散劑，膏劑，丹劑，片劑，膠囊劑，顆粒劑等，見表3。其中，多以丸劑、散劑為常見。中醫認為“丸者，緩也”，臨床上往往用于治療慢性疾病或者虛弱病證的調理。部分有毒、芳香走竄的藥物制成丸劑可用于治療急癥[9]。散劑可內服和外用，運用于眾多病癥，急癥實證多用之。

表3 含膽南星的復方制劑

由含膽南星的中成藥功效，大致可將其分為2～3類，息風止痙類，例如癇愈膠囊、珠珀驚風散、廣羚散、抗栓再造丸、清熱鎮驚散等。膽南星配伍黃芪、黨參、天麻、酸棗仁，安神定驚，息風解痙；配伍僵蠶、天竺黃、牛黃、琥珀，鎮靜安神，息風化痰；配伍丹參、三七、紅花，活血化瘀，舒經活絡，息風鎮驚；配伍黃連、梔子、鉤藤，清熱解痙，鎮驚息風。清肺熱化痰類，例如小兒牛黃清肺片、小兒珍珠鎮驚丸、乾元丸（酒炙膽南星）、五粒回春丸（酒炙膽南星）、保童化痰丸、小兒解熱丸等。膽南星配法半夏、茯苓、黃芩、白前，清熱化痰，止咳；配伍麻黃、羌活、防風，解熱化痰，鎮靜；配伍橘紅、赤芍、黃芩、前胡、陳皮，清熱化痰，定喘止咳；配伍金銀花、連翹、羌活，宣肺透表，清熱解毒。開竅類，例如豨薟通栓丸、九龍化風丸、腦心安膠囊等，配伍麝香、冰片、豨薟草，開竅醒腦、祛風舒筋；配伍石菖蒲、柴胡、遠志，豁痰開竅、平肝息風；配伍麝香、三七、西紅花，開竅通絡、益氣活血。

2.3 含膽南星中成藥處方的主治疾病

初步檢索含有膽南星的方劑149首，經過篩選，最終納入研究的方劑共143首，根據《中醫臨床診療術語》[10]中對疾病的分類標準，記錄方劑中的所有疾病共11種，如肺熱咳嗽、小兒熱驚厥、小兒癲癇、小兒夜啼、中風、口眼歪斜、半身不遂、缺血性中風、跌打損傷、支氣管哮喘、鼻炎等。用于治療肺熱咳嗽，膽南星常配伍半夏（法）、水牛角、麻黃、黃芩、陳皮等，用量為25～250 g；用于治療小兒急熱驚風、癲癇，膽南星常配伍天竺黃、天麻、鉤藤、朱砂、琥珀、僵蠶等，用量為40～500 g；用于治療中風、口眼歪斜、半身不遂、缺血性中風，膽南星常配伍防風、地黃、蘄蛇、人參、羌活、紅花、川芎、白芍、當歸、三七等，用量為15～160 g；用于治療跌打損傷，膽南星常配伍狗脊、升麻、重樓、白芷等，用量為107～563 g；用于治療支氣管哮喘，膽南星常配伍五味子、川貝母、洋金花、半夏、百部、甘草（蜜）等，用量為8～45 g；用于治療慢性鼻炎引起的噴嚏、流涕、鼻塞、頭痛、頭昏，伴有耳鳴、流淚等，膽南星常配伍蒼耳子、野菊花、鵝不食草等，用量為70 g。

2.4 含膽南星中藥制劑中核心藥物組合關聯分析

通過關聯分析，得到中藥組合25項，其中2味中藥組合9項，3味中藥組合16項。在藥對關聯規則中，“膽南星-冰片”“膽南星-牛黃”“膽南星-朱砂”“膽南星-僵蠶”和“膽南星-天麻”的支持度較高。三味藥組合以“天麻-全蝎-膽南星”和“膽南星-牛黃-冰片”的支持度最高，詳見圖1、表4和表5。

表4 膽南星高頻中藥藥對關聯規則分析(2味)

表5 膽南星高頻中藥組合關聯規則(3味)

圖1 含膽南星高頻中藥關聯網絡（配伍頻次越多，節點連線越粗）

2.5 含膽南星中藥制劑中高頻藥物聚類分析

聚類分析可以直觀地篩選出核心藥物組方，被廣泛應用于中藥處方用藥規律總結和中成藥新方劑開發等[11-12]。聚類分析采用皮爾遜相關性的組間連接，結果見圖2。由聚類分析可知，依據中醫基礎理論及方劑學知識，發現可將基礎方大概分為4類，詳見表6。第1類：當歸，川芎，地龍等主要為補血活血，可用于血虛血瘀。第2類：防風，羌活，甘草等主要為通痹止痛，可用于風毒濕痹。第3類：天麻，全蝎，僵蠶等主要為息風止痙，可用于解痙止痛。第4類：黃芩，川貝母，膽南星主要為清熱、化痰、燥濕，可用于清肺火，散癰結。

表6 高頻藥物聚類分析表

圖2 膽南星配伍使用聚類圖

3 討論

膽南星首次記載于《小兒藥證直訣》，炮制方法為：“臘月釀牛膽中陰干百日”，在《圣濟總錄》中記載了發酵法，炮制方法為：“黃牛膽內浸三宿焙，牛膽煮一伏時暴干”。發展至今，膽南星的炮制方法主要分為發酵法和混合法兩種。膽南星苦、微辛、涼；歸肺、肝、脾經。具有清熱化痰、息風定驚的功效；其臨床使用近一千年，用于治療痰熱咳喘、癲癇及急驚風等癥[13]。歷代醫家常用膽南星配伍不同類型中藥治療許多疾病，配伍朱砂清心鎮驚，治療痰癇；配伍瓜蔞降肺火、化熱痰；配伍石菖蒲化痰開竅醒神，治療痰熱癇證；配伍琥珀、茯神安神定志，治療一切驚癇；配伍附子溫散風寒、消散瘀結；配伍柴胡疏肝理氣、化痰安神，治療少陽不和，痰熱阻竅型被迫害妄想癥；配伍全蝎祛痰通經，活絡止痛；配伍大黃通腑泄熱止驚，治療緩解期的嬰兒痙攣性疾病；配伍冰片化痰定驚、開竅醒神，用于治療痰瘀阻竅型癲癇、痰瘀互結，脈絡壅滯型血管神經性頭痛[14-18]。膽南星在應用中只有得到合理配伍才能發揮較好的藥效。

通過頻數分析，關聯規則分析，聚類分析對現代含膽南星的中成藥方劑的配伍規律及其應用特點進行探討。結果顯示，關聯度較高的藥對組合有“膽南星-冰片”“膽南星-牛黃”“膽南星-朱砂”“膽南星-天麻”等，3味藥度值最高的組合有“膽南星-天麻-全蝎”“膽南星-牛黃-冰片”“膽南星-天麻-冰片”“膽南星-天竺黃-朱砂”等。《痧證匯要》中記載：“牛黃丸，膽星、天竺黃各三錢，朱砂五分，牛黃四分......共為末，甘草水為丸......于治療痰涎喘急。”《圣濟總錄》有云：“膽星一兩，丹砂一錢半......煉蜜和丸，治小兒風熱壅毒，關膈滯塞，涼心壓驚。”《直指小兒方》記載：“膽南星，僵蠶（炒），全蝎......末水煮半夏糊丸，主治慢性風陽氣未甚脫者。”《痘疹傳心錄》記載：“膽南星天竺黃佐之.......伍天麻息內風，主治小兒脾氣虛有痰而多睡者。”2020年版《中國藥典》收錄的中成藥牛黃千金散由膽南星、冰片、黃連等9味藥組成，主要治療小兒驚風高熱，手足抽搐，痰涎壅盛，神昏譫語。

膽南星的現代藥理研究表明，其具有良好的鎮靜、鎮痛和抗炎的作用，能顯著延長戊四氮驚厥模型小鼠的驚厥潛伏期和存活時間[18]。臨床上，膽南星、天麻、鉤藤等配伍以息風滌痰開竅法專治兼有明顯熱證的癲癇，效果顯著[19]。膽南星、大黃、厚樸等組成的清熱化痰通腑湯與神經內科常規療法聯合使用，可顯著提高常規療法對急性腦梗死患者的治療效果[20]。膽南星與瓜蔞仁共為君藥制成清氣化痰丸加減方，能顯著改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的臨床癥狀和肺部功能，并且可以有效抑制炎癥反應[21]。膽南星在臨床應用廣泛，療效顯著，用藥劑量在3～30 g，且多以湯劑使用[22]，但中成藥中膽南星最大使用量可達到563 g。隨著我國中醫藥現代化政策的推進與落實以及中藥制藥技術的不斷發展。中藥藥劑研發者在保證藥效的基礎上，將服用量大、患者不便居家煎煮的湯劑進行改良，現市場中含膽南星的中成藥主要為丸劑、散劑、膠囊劑、片劑等，便于患者服用、攜帶和儲存。綜上，本文對市場上含有膽南星的中成藥進行藥物組成、性味歸經；處方中的高頻中藥和關聯規則等進行分析總結。歸納出含膽南星方劑的配伍特點和應用規律，為臨床上科學和規范應用膽南星及其創新使用提供參考。