納美芬輔助治療顱腦損傷意識障礙的研究進展

吳光銘，許德榮，黃艷，何海梅，馮敏，姚潔文（.廣西醫科大學第七附屬醫院/梧州市工人醫院藥劑科，廣西 梧州 54300；2. 廣西醫科大學第七附屬醫院/梧州市工人醫院神經外科，廣西 梧州 54300）

1 創傷性顱腦損傷（TBI）意識障礙的康復治療概述

顱腦受到嚴重創傷常造成腦缺氧、腦水腫、大腦皮層之間功能的連接中斷[1]；對腦干網狀結構及其廣泛投射的損害，導致網狀激活系統受損，影響皮質功能傳遞與整合，致使患者陷入意識障礙狀態[2]，包括昏迷、持續性植物狀態、最小意識狀態。意識障礙患者的中樞神經系統在早期受損階段，其結構與功能有較大的可塑性，部分細胞功能經過及時治療可得到一定的恢復。

目前，針對意識障礙患者的主要手段是神經康復綜合治療，其常用方法包括康復訓練、高壓氧、針灸治療、經顱磁刺激、神經電刺激、音樂刺激及藥物治療等[3-5]，其中藥物治療在臨床上的運用主要是促進中樞神經代謝、促進腦循環代謝、營養神經等，常用的藥物有金剛烷胺、溴隱亭、巴氯芬、唑吡坦、納洛酮、納美芬（nalmefene，Revex）、神經節苷脂、胞磷膽堿、腦蛋白水解物等；有研究表明，部分患者在使用上述藥物后，意識在一定程度上有所恢復或改善[6-8]。但是，目前尚無足夠的證據支持使用藥物能提高患者意識水平的觀點；迄今為止，僅有金剛烷胺獲得美國意識障礙實踐指南的推薦用于TBI意識障礙患者[9-10]；我國的慢性意識障礙診斷與治療專家共識[11]提及以上部分藥物對意識障礙具有較好的改善作用，但未就應用方法展開詳細討論。

2 納美芬的藥理學特性

納美芬是新一代高選擇性阿片受體拮抗劑，為6位亞甲基的納曲酮類似物，于1975年合成，1995年上市，分子式為C21H25NO3，化學名稱為（5α）-17-（環丙基甲基）-4，5-環氧-6-亞甲基嗎啡喃-3，14-二醇。

納美芬起效快，能夠快速突破血腦屏障，在體內迅速分布。靜脈給藥后2 min即產生阿片受體拮抗作用，5 min內達血藥濃度高峰，可阻斷80%以上的大腦阿片受體[12]。作為阿片受體調節劑，納美芬競爭性拮抗μ受體和δ受體，因其對μ受體的強大親和力及拮抗作用，被用作替代解毒劑用于逆轉與急性阿片類藥物過量相關的呼吸抑制。對κ受體具有部分激動親和力，因占據κ受體拮抗激動藥的部分生理效應反而導致凈拮抗作用[12]。κ受體也是參與神經損傷的主要受體系統[13]。在中樞神經系統中，納美芬與μ受體的結合力是納洛酮的4倍，與κ受體的結合力是納洛酮的28倍[14]，能夠產生強效的阻斷內阿片肽的病理效應，在神經保護方面可能存在更大優勢。納美芬相較納洛酮消除半衰期更長（8～11 hvs30～120 min[12]），多次給藥后不需要進行用藥監測。納美芬的安全性與納洛酮基本相同，對μ受體無激動活性，不產生依賴性、耐受性。綜合上述，納美芬具有速效、強效、長效、安全的特性，能夠更方便地應用于臨床。

3 納美芬在TBI意識障礙治療中的有效性研究

一項旨在評價納美芬治療急性重度顱腦損傷療效和安全性的Meta分析研究中共納入8項研究，共計879例患者，其結果顯示，納美芬能明顯改善重度顱腦損傷患者的格拉斯哥昏迷（GCS）評分和格拉斯哥預后（GOS）評分；然而該項研究納入的文獻較少，可能存在一定的發表偏倚，筆者也承認其納入的文獻質量較低，因此，其評價結果存在一些局限性[15]。在既有的納美芬輔助治療TBI意識障礙的臨床研究中，仍然缺乏大樣本、多中心的研究資料。

近年來，大量的小樣本研究表明，納美芬應用于TBI意識障礙患者有著積極的輔助治療作用。季騁遠等[16]的研究表明，納美芬注射液可改善顱腦損傷患者意識狀態，對神經系統有較好的保護作用；其結果來源于臨床的回顧性分析，可能存在證據等級不足。張艷玲等[17-18]的多項前瞻性研究表明，納美芬能夠保護重度顱腦損傷患者的腦功能，逆轉患者的意識障礙狀態，該研究納入了2012—2014年收治的204例重度顱腦損傷患者，將患者隨機分為對照組（個性化循證護理輔助神經節苷脂治療14 d）與研究組（個性化循證護理輔助神經節苷脂聯合納美芬治療14 d），治療后研究組患者昏迷發生率低于對照組（20.59%vs37.25%，P＜0.05），研究組患者昏迷時間短于對照組[（11.22±6.31）dvs（23.51±7.33）d，P＜0.05][17]；2015年，該研究再次納入90例重度顱腦損傷患者，隨機分為對照組（個性化康復訓練聯合神經節苷脂治療14 d）和研究組（個性化康復訓練聯合神經節苷脂+納美芬治療14 d），結果研究組患者的平均昏迷時間顯著短于對照組患者[（11.20±6.28）dvs（23.52±7.14）d，P＜0.05][18]。

在實際臨床中，對顱腦損傷意識障礙患者的治療，單一促醒方法往往達不到理想的效果，需要采取多種治療方法相結合的綜合措施[3]。一項探討針灸療法聯合鹽酸納美芬藥物療法在顱腦損傷昏迷患者促醒治療的應用效果研究顯示，將94例患者隨機分為對照組（醒腦開竅針法治療7 d）和觀察組（醒腦開竅針法聯合鹽酸納美芬治療7 d），觀察組一個療程后GCS評分高于對照組[（12.31±0.87）vs（8.53±0.68），P＜0.05]；神經功能障礙（DRS）評分低于對照組[（4.21±0.49）vs（10.49±0.98），P＜0.05]，說明鹽酸納美芬輔助治療顱腦損傷能改善患者昏迷狀態，減少神經損傷[19]。另一項旨在觀察納美芬聯合高壓氧治療急性重型顱腦損傷臨床療效的隨機研究顯示，將92例急性重型顱腦損傷患者分為對照組（常規治療聯合高壓氧療法治療4周）和觀察組（常規治療聯合高壓氧療法+納美芬治療4周），結果兩組存活者的GCS評分較治療前顯著升高，且觀察組高于同期對照組[（12.72±1.61）vs（10.41±2.31），P＜0.05）]；表明納美芬聯合高壓氧療法療效比單一高壓氧療法更好，GCS評分改善情況更優，說明在綜合療法下，納美芬能充分發揮其輔助治療作用，促使患者自我意識的恢復，改善GCS評分[20]。

與同類藥物納洛酮相比，納美芬在改善顱腦損傷昏迷患者意識狀態方面略有優勢。一項旨在對比納洛酮、納美芬在重型顱腦損傷后遷延性昏迷患者療效的臨床觀察中，納入126例重型顱腦損傷患者隨機分為對照組（鹽酸納洛酮治療2周）和觀察組（鹽酸納美芬治療2周），觀察組患者治療后生命體征較快恢復穩定，GCS評分和GOS評分均明顯優于對照組，患者清醒率較高（50.79%vs30.16%，P＜0.05），表明納美芬對顱腦損傷后意識狀態有積極的治療作用，能改善患者創傷后的昏迷狀態，對患者的預后起到促進作用[21]。

4 納美芬在TBI意識障礙治療中的安全性研究

目前，納美芬在TBI意識障礙治療中的安全性資料仍然有限。根據一項納美芬治療急性重度顱腦損傷療效和安全性的系統評價，納入的8 項研究結果表明，使用納美芬未見明顯的藥品不良反應[15]。根據國家藥品監督管理局（NMPA）批準的納美芬藥品說明書，納美芬用藥有較好的安全性。納美芬治療劑量無明顯毒副作用，對健康用藥者，即使鹽酸納美芬劑量達到推薦劑量的15倍或15倍以上，納美芬的耐受性都很好，沒有出現嚴重的不良反應。對少數患者，當鹽酸納美芬的劑量超過推薦劑量時，納美芬產生的癥狀可能顯示出對內源性阿片類物質作用的逆轉，表現為惡心、寒戰、肌痛、煩燥不安、腹部痙攣和關節痛等，常為一過性的且發生率低。

隨著納美芬的廣泛應用，除用于TBI患者，也應用于腦血管病、中毒性疾病患者，未出現嚴重的不良反應[22-24]。截至目前，并未發現納美芬導致死亡的報道。但仍需警惕其罕見的過敏反應[25-26]，包括蕁麻疹、突發性嚴重胸悶、呼吸困難急促、皮膚蒼白、體溫下降等綜合癥狀。

5 納美芬治療TBI意識障礙的可能作用機制

根據顱腦損傷發生的時間及病理改變，分為原發性損傷和繼發性損傷兩個階段。原發性損傷是顱腦受到外力創傷性打擊時出現的組織損傷導致腦組織和細胞功能障礙，其病理基礎為急性神經元變性凋亡。繼發性損傷是在原發性損傷后出現的神經化學、代謝與細胞、分子等病理生理改變引起的相關級聯反應損傷，其損傷機制復雜，可能與細胞凋亡、腦血管損傷和血腦屏障破壞、腦水腫形成、離子穩態失衡（主要是鈣超載）、興奮性氨基酸毒性、自由基生成和脂質過氧化、炎癥介質大量釋放、線粒體功能障礙、凝血功能障礙等有關[27-30]，這些均可導致神經死亡。

發生上述現象的一個重要因素便是內源性阿片肽[31]。內源性阿片肽主要存在于中樞，是體內廣泛分布的具有阿片樣活性的一類物質。顱腦受到創傷性打擊時，內源性阿片肽會大量合成和釋放。大量內源性阿片肽結合阿片受體，通過影響Na+-K+-ATP酶、細胞膜上離子通道性、促進血管內皮細胞生成大量自由基、影響心血管系統的自主調節功能等多種途徑導致繼發性顱腦組織損傷，成為自損因子。納美芬穿透血腦屏障后，與大腦、中腦和腦干的κ、δ、μ等受體有效結合，加速了外周β-內啡肽（β-EP）的分解，從而降低血清β-EP水平[32-34]；并與κ、δ、μ等阿片受體特異性結合，使β-EP失活，阻斷應激狀態下內源性阿片肽繼發性病理反應，降低細胞內氧自由基水平、抑制炎癥介質的釋放、調節氧化應激水平，從而改善神經細胞的能量代謝、逆轉鈣離子及興奮性氨基酸對神經系統的損害進而起到腦保護作用[35-36]。

炎性反應可引起或加重顱腦損傷患者的繼發性損傷[37]。常見的炎癥反應因子如白細胞介素-8（IL-8）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等表達水平超出正常范圍，星形細胞活化、增殖，產生大量S100β蛋白，造成S100β蛋白在局部或全身有明顯升高。動物實驗表明，納美芬可顯著逆轉顱腦損傷后TNF-α和NF-κB（核因子κB，炎癥應答中的關鍵轉錄因子）的增加，減輕TBI后炎癥反應，促進損傷后恢復[38]；臨床研究表明，納美芬可能通過降低急性重型顱腦損傷患者的IL-8、S100β蛋白的免疫指標水平，減輕腦外傷后腦組織的早期炎癥反應，改善患者自身應激反應所致的各種病理反應，保護神經元細胞，從而降低患者外傷后繼發腦損傷的風險，發揮神經保護作用[39]。

TBI患者常伴隨腦循環障礙，從而引起腦組織的缺血缺氧，影響顱腦神經的修復[40]。內皮縮血管肽1（ET-1）是體內強烈的血管收縮物質；一氧化氮（NO）可抑制縮血管物質的活性，抑制血管收縮；兩者均參與維持腦血管張力與心血管系統穩態，ET-1的升高及NO水平的下降均提示內皮細胞損傷。已有研究發現納美芬降低重型顱腦損傷患者腦脊液ET-1水平，提高 NO水平，降低腦血管痙攣的發生，促進患者意識的恢復，從而發揮腦保護作用[41]。

6 納美芬治療TBI意識障礙的臨床用藥說明書/指南/共識

目前，納美芬治療TBI意識障礙的用法用量沒有明確標準，國內指南共識將其作為促醒的重要治療方法之一，但并未詳細討論其應用方法；此外，NMPA 批準鹽酸納美芬注射液的臨床適應證用于完全或部分逆轉阿片類藥物的作用，包括由天然或合成阿片類藥物引起的呼吸抑制；用于已知或疑似阿片類物質過量的治療，包括呼吸抑制、意識障礙等；缺乏治療TBI等病因引起的意識障礙相應適應證及應用指導。納美芬作為一種臨床應用于TBI意識障礙患者的促醒治療藥物，雖獲得了較多的寶貴經驗及研究成果的證據支持，但其用藥證據仍然存在不足，臨床超說明書使用的問題，仍是醫藥工作者關心的問題。

現有證據表明，納美芬已被廣泛應用于臨床，用于緩解顱腦損傷、出血性腦血管病、缺血性腦血管病等引起的意識障礙[22-24]。這一治療方式的應用主要來源于現有指南的推薦[11]，其用法用量可能來自臨床經驗實踐，或參照既有的研究文獻。然而，現有的臨床研究，其干預措施又不盡相同，存在著臨床異質性，如杜小靜等[42]探討納美芬對重型顱腦損傷患者腦電雙頻指數及預后的影響，采用納美芬0.4～0.6 mg靜脈滴注，1次·d-1，療程14 d；陳霞等[43]探討納美芬對急性顱腦損傷患者的腦保護作用，使用納美芬每次0.2 mg，2次·d-1，靜脈滴注，間隔時間為12 h，療程為14 d。因此，如果參照臨床研究，其用藥方案可能存在一定程度的差異，提示后期還應致力于開展大樣本臨床雙盲隨機對照研究，進一步尋找循證醫學證據，構建臨床用藥標準，以指導臨床醫師合理用藥。

7 總結與展望

綜上所述，通過總結納美芬用于輔助治療TBI意識障礙的作用機制和臨床療效的研究，可以明確的是其具有良好的神經保護作用，且安全性較高。然而，納美芬用于輔助治療TBI意識障礙的臨床研究仍處于探索階段，國內外依然缺乏大樣本系統評價以及明確的用藥指導，目前雖獲得了較多的寶貴經驗及小樣本研究成果的證據支持，后期還應著力于開展臨床雙盲隨機對照研究，構建臨床用藥標準，規范臨床用藥，提升臨床的用藥合理性。