帕金森病分期治療的中西醫研究進展

李智智，姜媛，路小偉，白呦呦，郭婕，李華，王強，，3*（. 陜西中醫藥大學，陜西 咸陽7046；. 陜西省針藥結合重點實驗室，陜西 咸陽 7046；3. 咸陽市神經生物學（針灸）重點實驗室，陜西 咸陽 7046）

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種慢性神經退行性疾病，臨床中以運動遲緩、肌強直、靜息性震顫和步態姿勢不穩為主要表現。據報道全世界的PD患者已經超600萬例，預計到2030年我國的PD患者將占全球的一半[1]，且該病越來越趨于年輕化[2]。據調查顯示PD患者從確診到生命結束可長達10余年，可見其長期治療的必要性[3]。在運動癥狀出現前，PD的退行性病變過程就已經開始了，在此期間，及早地對臨床癥狀進行干預和治療，可以有效保護多巴胺能神經元，而達到預防和延緩PD進展的作用[4-6]。對于PD呈現長期性且退行性加重的性質，臨床分期的管理治療顯得尤為必要。根據最新中醫臨床診療專家共識[7]建議，PD可分早、中、晚三期治療，參考 Hoehn-Yahr 分級和患者生活自理能力將早期PD定義為Hoehn-Yahr分級1～2級，中期為Hoehn-Yahr 分級3～4級，晚期為Hoehn-Yahr分級 5 級，并建議在疾病早期以單純中醫藥治療為主，到疾病中晚期時中西醫結合治療。

1 中醫各家分期治療PD經驗

中醫藥在臨床中分期治療PD的優勢早已凸顯。早期或超早期的PD患者臨床癥狀較輕，且主要以非運動癥狀為主，而中醫藥在改善早期PD非運動癥狀有顯著的優勢[8]，能彌補西醫抗PD藥物只能控制運動癥狀不能改善非運動癥狀的缺陷[9]，因此中醫藥的重要性在早期PD的治療中意義重大。隨著疾病進展，患者的各項臨床癥狀加重，運動癥狀也逐漸顯現，此時則需要中西醫結合治療達到增效減毒、保護神經的目的[10]。因此，中醫藥需全程參與PD的治療。現將各大醫家分期治療 PD 經驗及用藥特點總結如下。

1.1 趙國華教授治療PD經驗

根據改良后Hoehn-Yahr分期，PD治療可分早、中、晚三期治療[11-12]。趙國華教授認為早期PD患者各項臨床癥狀輕、患病時間短，尚可正常生活工作，臨床多以肝郁脾滯、筋脈失養多見，方選逍遙散疏肝柔筋以治標，歸脾湯健脾益氣以治本。中期PD患者癥狀加重，臨床以本虛標實多見，本虛為肝脾腎三臟虧虛，標實為痰瘀阻絡，方首選柴胡舒肝散合溫膽湯加減健脾豁痰、活血化瘀，后以通竅活血湯合左歸飲加減活血通竅、滋補肝腎；又因中期PD患者已經出現了明顯的運動障礙，中醫藥在改善運動障礙方面起效慢、針對性差，因此需介入起效快、針對性強的西醫抗PD藥物控制患者的運動癥狀。常用的西醫抗PD藥物有左旋多巴、多巴胺受體激動劑、抗膽堿能。晚期PD患者已經喪失自主生活能力，患者精血、陰陽虛損至極，又因久病折磨產生一系列的心理障礙以及耐藥性等問題，錯綜復雜，因此治療需從多途徑綜合考慮，以中醫藥大補陰丸、虎潛丸、海馬補腎丸等補益精血的同時配以西醫抗PD藥物控釋劑等增加患者血藥濃度，治療的同時還需考慮對患者的心理輔導，對于提高臨床療效以及患者生存質量非常重要。

1.2 何建成教授治療PD經驗

根據改良Hoehn-Yahr分級量表結合臨床經驗對PD進行分期[13-14]。何建成教授認為早期患者多以虛、瘀為見，臨床癥狀較輕以非運動癥狀為主，治療首當補虛養陰、活血化瘀，藥選黨參、黃芪、山藥、熟地等補虛養陰，同時輔以當歸、丹參、赤芍等活血化瘀。中期患者虛實夾雜，虛為氣陰兩虛，實為血瘀、痰熱，且臨床各種癥狀逐漸加重，治療當以中西結合，在左旋多巴控制運動癥狀的同時配以中藥減輕毒性，藥用阿膠、龜板、黨參、黃芪、西洋參等補氣養陰，并輔以全蝎、蜈蚣、鱉甲、水蛭等解毒散結、活血通瘀。晚期患者氣血陰陽俱虛，且久病入絡，加左旋多巴類制劑的毒副作用開始顯現，病情進一步加重，治療應補虛養陰、減毒祛瘀。針對“虛損”可選黨參、黃芪、西洋參、阿膠、熟地等，針對“瘀毒”則用全蝎、水蛭、穿山甲、川芎等。且治療時注重調肝的同時當不忘健脾理氣，再綜合考慮患者的心理障礙多途徑治療，臨床療效顯著。

1.3 丁氏學派治療PD經驗

丁氏學派結合改良Hoehn-Yahr分級量表從脾分期論治PD在臨床中取得了較好療效[15]，認為早期患者各種臨床癥狀不明顯，中醫辨證為脾虛夾瘀，治療可以健脾除濕理氣通竅之法，可用PDⅠ期方加減；中期一些運動癥狀開始凸顯，辨證為脾腎陽虛、濕阻中焦、肝郁氣滯、治療以健脾升陽、平肝止顫、行氣通便為主，以Ⅱ期方加減治療；晚期患者各項臨床癥狀加重，舌像多見胖大或有瘀斑，脈沉澀或沉弦，以健脾除濕、補腎溫陽為法，使用Ⅲ期方加減治療。丁氏學派認為不論是在PD的哪個階段，對患者的腸道菌群進行調節，都可能給PD的治療帶來新的契機。

1.4 鮑遠程教授治療PD經驗

鮑遠程教授認為PD病機為本虛標實，治療時應各有側重，應當分期與分型相結合治療[16]。早期患者的臨床癥狀較輕，病程為1年以內，此期患者臨床以痰熱動風和血瘀動風常見，治療應化痰、祛瘀、熄風，在祛邪的同時當不忘固本，自創抗震止痙膠囊用于早期的治療。中期PD患者一般病程在3年以上，此期患者臨床多以脾氣虧虛、肝腎不足，治療應陰陽并補、肝腎同治，以定振丸、大定風珠、二仙湯為基礎組方補益氣血，調和肝腎，其又針對不同病機加行氣、斂汗、通下、化痰、行瘀之品佐以治療，大大降低了西醫抗PD藥物產生的不良反應。晚期患者病程多在7年以上，自主生活困難，各項臨床癥狀嚴重，此期患者多為脾腎陰陽兩虛，兼以痰濁、血瘀阻滯竅脈，治療以地黃飲子為基礎方陰陽雙補，并佐以水蛭、全蝎、鉤藤、白豆蔻等破血逐瘀、搜風通絡。此外，在臨證用藥的同時兼以砂仁、白術、雞內金等顧護脾胃，使氣血生化有源而延緩五臟衰退。最后考慮PD病程日久、病機復雜，治療需循序漸進，可以將湯劑改為丸劑便于長期服用。

1.5 馬云枝教授治療PD經驗

馬云枝教授其主張在疾病發展的不同時期，治療當審證求因，權衡主次，處方用藥需以平和為貴[17]。早期患者病情較輕，以肝腎虧虛或肝陽上亢多見，治療應滋水涵木，自制熄風定顫丸來補益肝腎、平肝熄風。中期患者病情加重，臨床常見患者肌膚甲錯、唇甲舌質紫暗，脈沉細澀，辨為瘀阻脈絡，治以活血通絡、逐瘀為法，方用血府逐瘀湯為主加減治療，又因中藥在運動障礙方面起效慢，需配合西藥普拉克索、金剛烷胺、多巴絲肼片等對癥治療。晚期病情加重，臨床表現復雜多變，此時應多途徑治療，方用歸脾湯或八珍湯加減治療。馬云枝教授認為運用中醫藥分期辨證治療不僅可以延緩疾病進展，減少西藥不良反應，一些患者在停用西藥的情況下甚至可以繼續保持良好的生活質量。

1.6 最新PD中醫臨床診療專家共識

PD中醫臨床診療專家共識將PD命名為顫拘病[7]，并確定了5個基本證型：陰血虧虛，筋失濡養證；陰血虧虛，肝風內動證；少陽氣郁，痰火內擾證；中氣虧虛，肝風內動證；陰損及陽，陰陽兩虛證。且認為早期治療主要以滋陰養血或滋陰養血熄風為主，針對陰血虧虛，筋失濡養，強推薦連梅四物湯加減治療（Ⅰb級）；針對陰血虧虛，肝風內動，強推薦滋陰熄風湯加減治療（Ⅰb級）。中期則以補養氣血，活血熄風為主，針對中氣虧虛，肝風內動，推薦補中益氣湯加減治療（Ⅴ級）。到了晚期需陰陽雙補，活血熄風，強推薦地黃飲子加減治療（Ⅰa級）。并建議早期單純使用中醫藥治療，等到疾病中晚期則采用中西醫結合治療，為后續指導臨床分期治療和診斷PD奠定了客觀基礎。

2 西醫抗PD藥物分期治療

啟動癥狀治療藥物，提高腦內多巴胺濃度或刺激多巴胺受體，仍然是治療運動癥狀的主要方法。針對早期PD患者出現的運動癥狀可用西醫抗PD藥物對癥治療，但由于這些藥物均未被證明具有神經保護或調節疾病的作用，因此無需在所有患者確診時開始治療[18]。隨著疾病的發展及運動癥狀的出現，此時則可在“劑量滴定”的原則下緩緩加入西醫抗PD藥物，力求用最小的劑量達到滿意的臨床治療效果。

2.1 早期PD治療

2.1.1 左旋多巴 此藥在開始使用的3～5年內有較好的治療效果，長期服用會出現“開關現象”和“左旋多巴恐懼癥”等不良反應。根據文獻[19]報道，服用左旋多巴的PD患者在4～6年后發生運動并發癥的風險為40%，平均發病時間估計為6.5年[19]。年輕患者應盡量推遲使用，老年患者可早期從小劑量開始，推薦初始劑量小于400 mg，有助于減少運動并發癥的發生[20]。

2.1.2 多巴胺受體激動劑DAs 包括麥角和非麥角衍生激動劑。普拉克索、羅匹尼羅和透皮羅替戈汀是常用于PD的3種非麥角衍生激動劑，并已被證明對疾病早期患者作為單一療法有效，但常常會引起日間嗜睡、直立性低血壓、神經精神疾病等不良反應[21]。麥角衍生的DAs，如溴隱亭、卡麥角林、培高利特等，由于其可以導致纖維化以及瓣膜性心臟病，大多地區已經減少了使用[22]。有研究表明DAs與沖動控制障礙（ICDs）相關，如病理性賭博、強迫性性行為或強迫性購買，這也是與左旋多巴相比最顯著的不良反應[23]。70歲以上的患者因耐受性差應避免使用DAs，又因DAs可導致催乳素濃度降低，所以哺乳期的婦女也禁用這些藥物。年齡較小的PD患者對DAs有更好的耐受性，因此可替代左旋多巴成為一線藥物，但其改善運動癥狀的效果不如左旋多巴。

2.1.3 單胺氧化酶（MAO-B）抑制劑 包括司來吉蘭、雷沙吉蘭兩種，兩者都被臨床驗證有效。在日本一項為期12周的Ⅲ期對照試驗研究表明，司來吉蘭用于早期PD患者單獨給藥能明顯降低統一帕金森病評定量表（UPDRS）的第Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ部分評分，且患者耐受性良好臨床療效可靠，推薦每日劑量2.5～5 mg，為防止引起失眠需早晨或中午服用[24]。中國一項為期26周的隨機、雙盲臨床試驗研究表明雷沙吉蘭單藥治療中國早期PD患者可顯著降低UPDRS第Ⅰ部評分，且對UPDRSⅡ、Ⅲ部分以及反映參與者自身健康狀況感知的EQ-5D視覺模擬量表（VAS）評分也有所改善，一日只需1 mg，安全且耐受性良好[25]。有研究表明在PD早期使用MAO-B抑制劑還可以保護神經，延緩疾病進展[26]。

2.1.4 抗膽堿能藥物 研究表明抗膽堿能藥物可能對伴震顫和僵硬的PD患者有一定的治療作用，其可能機制是通過抑制紋狀體對多巴胺的重吸收和儲存[27]。常用的藥物有苯海索、苯扎托品，推薦劑量為1～2 mg tid，狹角型青光眼或前列腺肥大的患者禁用，由于其可以導致記憶和認知功能減退，故僅限于認知完整的年輕患者使用。

2.1.5 金剛烷胺 金剛烷胺可能的藥理機制是促進神經末梢釋放多巴胺且減少多巴胺的再攝取，對伴有強直、少動、震顫的PD患者療效明顯，尤其是處于早期階段的患者[28]。最新研究表明通過對PD患者的靜脈重復給藥，能快速緩解運動癥狀并有效控制非自主運動的發生[29]。推薦劑量為100 mg bid，16：00前給藥以免引起失眠。不良反應可能會引起視覺幻覺、足踝水腫和網狀青斑。

2.1.6 腺苷 其主要在基底神經節中發揮作用，作為治療 PD 的新手段，腺苷A2A 拮抗劑藥物也是美國FDA在過去20年中批準的第一種用于PD治療的非多巴胺能藥物[30]。其早已在日本被臨床上驗證作為單藥治療早期PD安全有效且耐受性良好，但卻不能改善運動癥狀[31]，目前主要用來輔助左旋多巴和脫羧酶抑制劑減短“關”期[32]。

2.2 中晚期PD治療

運動波動和異動癥是中晚期PD患者經常出現的運動癥狀，都是因為疾病進展發展而來或是因為長期服用西醫抗PD藥物產生的不良反應。此期常常需要三四個藥聯合使用進行治療，或者選擇免疫療法、基因療法、手術治療等多途徑綜合治療。

2.2.1 運動波動的治療 運動波動主要包括劑末惡化、“開關現象”、凍結步態。劑末惡化是指在下次服藥之前PD的運動癥狀會惡化，針對劑末現象，可通過縮短左旋多巴的用藥間隔進行多次給藥解決，改變左旋多巴釋放形式來延長藥效。臨床中可通過添加兒茶酚氧位甲基轉移酶（COMT）抑制劑延長左旋多巴的半衰期是一種有效解決劑末現象的方法[33]，或者通過增加多巴胺受體激動劑及用量、加用MAO-B抑制劑、金剛烷胺等輔助藥物來減少左旋多巴高峰血藥濃度。“開關現象”是指隨著疾病的進展產生的急劇的不規則運動癥狀的改善（開）或加劇（關），目前沒有很好的治療方法。美國一項研究表明一種注射用的DR激動劑阿樸嗎啡能夠顯著改善“關”的癥狀，在短時間內就可以改善運動癥狀，但是腎功能不全的患者應小劑量使用[34]。凍結步態分為“開期”和“關期”凍結，表現為患者在啟動行走時突然出現下肢的運動阻滯。開期凍結可通過減少左旋多巴的用量，增加MAO-B抑制劑、多巴胺受體激動劑治療。關期凍結治療則與之相反，需增加左旋多巴的劑量或其他多巴胺能藥物[35]。

2.2.2 異動癥的治療 異動癥主要包括劑峰異動癥、雙相異動癥和“關”期肌張力障礙[36]。劑峰異動癥的出現主要是由于左旋多巴血藥濃度高峰期間繼續給患者用藥而引起，一般在用藥后2 h內出現。較輕的異動癥不需要特殊治療，對于嚴重的異動癥可選擇多次左旋多巴給藥，對于不能接受降低藥物劑量治療的患者，可選擇輔助抗異動癥的藥物控制減少劑量而帶來的其他運動癥狀。普拉克索在一項臨床試驗研究被證明可減輕異動癥[37]。多項研究表明金剛烷胺也可以減少劑峰異動產生的運動障礙，已經作為美國抗異動癥的基礎用藥[38-39]。雙向異動癥的出現是由于患者腦內的左旋多巴血藥濃度不穩定一般發生在上升或下降時，這種情況比較少見。治療可通過多次給予左旋多巴治療，或可用半衰期較長的緩釋劑型的抗PD藥物。“關”期肌張力障礙是指左旋多巴血藥濃度下降至低谷而導致機體出現一系列的問題。臨床治療可通過睡前服用左旋多巴控釋劑或者長效多巴胺受體激動劑治療，亦可晨起嚼服左旋多巴。而對于由左旋多巴水平上升或下降引起的肌張力障礙，可通過較高劑量的左旋多巴或經皮注射阿樸嗎啡治療，可能取得療效[40]。

3 中西醫藥物結合分期治療

3.1 早期PD治療

中西醫藥物結合治療在臨床中早已運用于PD的各個階段且證實療效顯著。王開達[41]在升陽益胃沖劑治療早期PD患者的臨床試驗觀察中，將符合納入標準的60例早期PD患者隨機分為美多芭（多巴絲肼片）、吡貝地爾緩釋片、鹽酸普拉克索片等基礎西藥聯合升陽益胃沖劑對照治療，分別于治療開始前及治療14 d后、28 d后觀察UPDRS（Ⅰ&Ⅱ&Ⅲ）、帕金森病非運動癥狀評價量表（NMSS）、疲勞嚴重度量表（FSS），結果發現中西結合治療組在改善PD早期患者的某些非運動癥狀（疲勞、認知、睡眠、抑郁、焦慮、便秘等）都顯著優于單純西藥組。升陽益胃沖劑通過發揮其多靶點、多通路的協同作用而達到綜合的治療效果，臨床療效十分顯著。高甜[42]在治療早中期氣血虧虛型PD患者中，采用多巴絲肼片聯合八珍湯治療，3個月后觀察發現中西醫聯合用藥組的UPDRS（Ⅱ、Ⅲ）量表評分、帕金森病生活質量量表（PDQ-39）評分都明顯低于單純西藥組，且治療的總有效率明顯高于西藥組（90.00%vs66.67%）。八珍湯加減治療PD氣血虧虛型患者，不僅可明顯改善PD患者的運動癥狀和非運動癥狀，提高患者生活質量，而且還可以減少多巴絲肼片的用量，從而最大程度地降低毒副作用。

3.2 中晚期PD治療

張朝貴等[43]在治療43例有“開”“關”現象的晚期PD患者中，采用多巴絲肼片聯合補腎通絡膠囊治療，觀察治療后的4、8、12周患者的開關期時間、Webster評分、治療的總有效率，各項結果顯示中西醫結合治療都優于單純西醫治療。鄭太昌等[44]在治療70例肝腎陰虛型異動癥的PD患者中，采用多巴絲肼片、吡貝地爾聯合熄風定顫湯治療，治療28 d后，中西醫結合治療在日常活動積分、異動癥積分、運動功能積分都優于單純西藥組，且以77.14%的治療有效率明顯高于單純西藥組的34.28%。中西醫結合治療PD較單純的西藥治療對各期的PD患者更具有優勢，在改善運動癥狀、非運動癥狀及各種并發癥等方面都明顯優于單純西藥治療，且通過中醫藥的配合使用大大地降低了西醫抗PD藥物的用量，不同程度地減少了毒副作用。

4 針藥結合治療

針灸作為治療PD的輔助療法在臨床中也被廣泛應用。蘭思楊等[45]運用金針王樂亭經驗方配合火針治療符合納入標準的17例PD患者，在繼續服用之前的西藥配合針刺連續治療12周，觀察UPDRS評分和PDQ-39評分，發現配合針刺治療的患者明顯低于單純西藥治療的患者，且治療的總有效率為94.1%。董勤建等[46]運用頭電針聯合多巴絲肼片治療PD患者睡眠障礙，將符合納入標準的72例患者隨機分為單純多巴絲肼片治療的對照組和多巴絲肼片配合頭電針的治療組，在治療30 d后觀察患者Webster運動癥狀評分和帕金森病睡眠量表（PDSS）睡眠評分，結果顯示兩組的Webster評分和PDSS評分均明顯改善且治療組優于對照組。邱麗蓉等[47]對患有PD異動癥的患者用西藥聯合針刺治療取得了較好療效，治療首先停用金剛烷胺，其他服用的抗PD藥物均適當減量，配合固本通督針刺法，取T1～L5夾脊穴、肝俞、腎俞為一組；百會、前神聰、印堂、關元、氣海、后溪、足三里、三陰交、合谷、太沖為另一組，兩組交替隔日針刺，連續治療6周。患者治療后震顫頻率、幅度、睡眠質量、四肢強直癥狀較前明顯改善；UPDRS-Ⅲ、UPDRS-Ⅳ評分較前明顯下降，3個月后對患者進行隨訪，患者各項臨床癥狀緩解，病情穩定。

5 總結

何時開始西醫藥物治療PD的問題長期存在爭議，有兩種不同的觀點：一種是經典的“觀察與等待”，意味著推遲治療[48]；另一種是基于起始治療，一旦確診就馬上給予對癥治療，可以有效地控制運動癥狀，提高PD患者的生活質量[49]。兩種治療方法各有利弊，延遲治療可能會造成疾病后期更嚴重的殘疾和患者更高的生產力喪失，但是相比于早期治療，減少了更早使用抗PD藥物產生的不良反應和巨額治療成本，直到祖國醫學的加入才彌補了早期PD治療的這一尷尬期。中醫藥不僅僅可以用于早期PD非運動癥狀的治療，在PD的全程治療中都可以使用，既可以減少西醫抗PD藥物的用量，降低毒性，還可以協助西醫抗PD藥物控制運動癥狀，提高患者的生活質量。大量研究已經證實中西醫結合治療PD較單純的西醫抗PD藥物確有優勢，在未來將會是治療PD的重點，臨床中選準用藥時機，把握好西醫抗PD藥物的介入時機是中西醫分期治療的關鍵，對于改善患者臨床癥狀、提高生活質量及提高臨床治療有效率意義重大，因此，未來亟需探索出一套科學規范的中西醫結合治療方案。