纖維支氣管鏡治療老年泛耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的價值

謝志杰 宋國斌 仇新軍 張麗娟

鮑曼不動桿菌是一類不發酵糖革蘭陰性桿菌，其具有強大的環境適應生存能力以及廣泛的獲得耐藥性，已經成為醫院獲得性感染，尤其是醫院獲得性肺炎、呼吸機相關性肺炎最重要的病原菌之一。泛耐藥鮑曼不動桿菌(extensively drug resistant acinetobacter baumannii,XDRAB)一般是指僅僅對1～2種潛在具有抗不動桿菌活性藥物敏感的菌株[主要是指對替加環素和(或)多黏菌素敏感]。近些年來，耐藥鮑曼不動桿菌感染增長迅速，且治療棘手，患者病死率高，已經成為全世界抗感染領域內的重大挑戰。在《中國鮑曼不動桿菌感染診斷與防控專家共識》[1]中，指出對于XDRAB感染，舒巴坦或舒巴坦合劑聯合替加環素抗感染治療是推薦的治療方案之一。對于老年患者而言，由于各臟器功能衰退和機體免疫功能降低等原因，是耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的高發人群，合并肺部感染后又往往存在氣道廓清障礙，處理不及時會導致病情惡化。床旁纖維支氣管鏡臨床應用安全、方便，反復吸痰以及行肺泡灌洗治療可以稀釋痰液，解除氣道阻塞，有利于肺部感染的控制和黏膜水腫的消退。我們在應用頭孢哌酮/舒巴坦聯合替加環素抗感染治療的基礎上再給予床旁纖維支氣管鏡吸痰及肺泡灌洗治療XDRAB老年肺炎，對比僅應用頭孢哌酮/舒巴坦聯合替加環素抗感染治療，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1月至2022年1月石家莊市人民醫院收治的XDRAB肺部感染的住院患者64例作為研究對象，年齡≥65歲，性別不限。但均排除惡性實體或血液系統腫瘤、粒細胞減少或缺乏、正在接受較大劑量激素治療或應用免疫抑制劑以及嚴重心、腎、肝功能異常。患者在治療初期允許應用其他對XDRAB不敏感的抗菌藥物，但療程≤5 d。

1.2 診斷標準 所選擇的病例為醫院獲得性肺炎或呼吸機相關性肺炎，其診斷符合《中國成人醫院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎診斷和治療治療(2018年版)》[2]。XDRAB肺炎的診斷符合：(1)影像學上新出現的或進展性的肺部滲出、浸潤、實變或磨玻璃影；(2)至少具備發熱(體溫>38℃)，膿性氣道分泌物，外周血白細胞計數升高或者減低其中的2項；(3)宿主因素，包括基礎疾病、免疫功能、前期廣譜抗生素應用、機械通氣等；(4)如果正在接受抗感染藥物治療的患者一度好轉，病情又復而加重，且與XDRAB出現的時間相符合；(5)≥2次痰液或肺泡灌洗液培養提示XDRAB生長，同時要考慮標本采集方法、標本質量、涂片所見等情況，以評價陽性培養結果的意義。

1.3 分組 本研究經我院倫理委員會批準，入組患者均簽署知情同意書。納入本研究的64例患者，按試驗前設定的隨機數字表分別進入抗感染(頭孢哌酮/舒巴坦聯合替加環素)聯合床旁纖維支氣管鏡治療(觀察組，32例)和抗感染(頭孢哌酮/舒巴坦聯合替加環素)治療(對照組，32例)。其中觀察組男14例，女18例；平均年齡(78.2±4.6)歲；治療前臨床肺部感染評分(clinical pneumonia infection score，CPIS)為(7.60±1.18)分，11例應用有創呼吸機治療。對照組男16例，女16例;平均年齡(77.6±5.2)歲；治療前CPIS評分為(7.56±1.22)分，10例應用有創呼吸機治療。2組患者性別比、年齡、CPIS評分、呼吸機治療占比方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.4 方法 觀察組給予注射用頭孢哌酮/舒巴坦(輝瑞制藥有限公司，1.5 g/支，頭孢哌酮∶舒巴坦=2∶1)3.0 g靜脈滴注，每6小時1次，同時給予替加環素(輝瑞制藥有限公司，50 mg/支)靜脈滴注，首次給藥100 mg，后續50 mg，每12小時1次，治療時間2周。聯合床旁纖維支氣管鏡輔助治療，具體如下：術前4 h開始禁食，術前2 h開始禁水，持續吸氧，連接床旁多導聯心電、呼吸、血壓及氧飽和度監測，2%利多卡因5 ml 常規局部麻醉后，插入纖維支氣管鏡(FB-16BS型，日本PENTAX 公司)。直視下吸出氣管、支氣管及所屬各葉段支氣管分泌物，結合患者胸部影像學檢查結果，進入患側支氣管及主要病變部位，每次可經活檢孔注入37℃滅菌0.9%氯化鈉溶液，隨即給予負壓吸引，反復灌洗，直到看清相應葉段支氣管開口，0.9%氯化鈉溶液總量60～100 ml，每周治療2次，連續2周。對照組僅給予注射用頭孢哌酮/舒巴坦及替加環素抗感染治療，給藥方法同觀察組，并不聯合氣管鏡治療。治療時間2周。2組患者均予合理氧療、營養支持、維持水電解質及酸堿平衡、解痙平喘、基礎疾病控制等輔助治療，必要時給予無創或有創機械通氣治療。

1.5 療效評價 按照《抗菌藥物臨床應用指導原則》進行療效評定，將臨床療效分為4級(痊愈、顯效、進步、無效)。痊愈：感染相關癥狀、體征、試驗室檢查、病原學檢查4項均完全恢復正常；顯效：病情明顯好轉，但上述4項指標中有1項未完全恢復正常；進步：感染相關癥狀、體征有所改善，但試驗室檢查尚未恢復正常，且痰菌培養仍為陽性；無效：治療后病情未見好轉甚至反而加重，需要更換為其他抗菌藥物治療。其中痊愈、顯效合計為有效。有效=痊愈+顯效。細菌學療效可以分為：清除：治療結束后，連續2次痰液或肺泡灌洗液細菌培養未見XDRAB生長，且2周內未見復陽；未清除：治療結束后痰液或肺泡灌洗液細菌培養XDRAB仍存在；替換：治療結束后，痰液或肺泡灌洗液細菌培養未見XDRAB生長，但同時又分離到另外一種病原體，且患者并不伴隨感染的臨床征象；再感染：治療結束后，痰液或肺泡灌洗液細菌培養未見XDRAB生長，但同時又分離到另外一種新的病原體，且患者仍伴有感染的臨床表現。清除和替換視作有效，用于計算細菌清除率。

1.6 統計學分析 應用SPSS 17.0統計軟件，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組治療有效率81.3%高于對照組(56.3%)，2組差異有統計學意義(χ2=4.655，P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床治療有效率比較 n=32，例

2.2 2組細菌學療效比較 觀察組XDRAB清除率62.5%，高于對照組37.5%的清除率，2組比較差異有統計學意義(χ2=4.000，P<0.05)。見表2。

表2 2組XDRAB清除率比較 n=32，例

2.3 2組患者療效比較 觀察組體溫恢復正常時間及住院時間分別為(5.31±0.93)d、(18.47±1.74)d，而對照組為(6.25±1.36)d、(19.5±2.09)d，觀察組均較對照組縮短(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療相關指標恢復正常時間比較

2.4 2組患者炎癥相關指標治療前后比較及治療前后變化比較 觀察組和對照組治療后白細胞計數(WBC)及C-反應蛋白(CRP)水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，并且觀察組CRP下降程度更為顯著(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療前后WBC、CRP比較

2.5 不良反應 觀察組患者在纖維支氣管鏡吸痰及肺泡灌洗治療過程中均有程度不同的嗆咳癥狀出現，而其中出現指氧飽和度一過性下降12例，出現竇性心動過速18例，上述患者在加大吸氧濃度或暫停操作后均可繼續完成氣管鏡治療。患者均未出現氣道大量出血、持續氣道痙攣、呼吸停止、惡性心律失常、心臟驟停等嚴重并發癥。2組患者主要藥物不良反應為消化道反應、皮疹和凝血功能障礙，給予對癥治療后，上述不良反應均能減輕，無嚴重不良反應發生。

3 討論

近年來，耐藥鮑曼不動桿菌感染的比例持續上升，多重耐藥(MDRAB)、泛耐藥(XDRAB)、甚至全耐藥(PDRAB)鮑曼不動桿菌已經成為我國院內感染，尤其是醫院獲得性肺炎最為重要的病原菌之一，根據2018年CHINET中國細菌耐藥性監測結果顯示，國內主要地區44家醫院臨床分離細菌中不動桿菌屬位居第3位，而其中92.5%為鮑曼不動桿菌，該菌對頭孢哌酮/舒巴坦、米諾環素、多黏菌素B、替加環素耐藥率相對較低，而對包括碳青霉烯類在內的其他受試抗菌藥物耐藥率多>40%[3]。另有研究顯示在老年患者中鮑曼不動桿菌的主要感染方式為呼吸道感染[4]，且在分離出的該菌中多重耐藥菌株所占比例較高。鮑曼不動桿菌具有復雜的耐藥機制，主要包括產生抗菌藥物滅活酶、靶位點或細胞功能改變、細胞外膜屏障改變、藥物的主動外排泵作用等[5]。

在我國針對XDRAB肺炎的治療多選用以舒巴坦或者含有舒巴坦的復合制劑為基礎的聯合治療，其中尤其以頭孢哌酮/舒巴坦為基礎的聯合治療方案最為常用，但鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率開始逐漸升高[6]。2018年CHINET中國細菌耐藥性監測結果也顯示鮑曼不動桿菌對頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率達到了49.7%[3]。因此，選擇哪種藥物聯合頭孢哌酮/舒巴坦治療耐藥鮑曼不動桿菌肺炎就成為關鍵問題。替加環素是米諾環素的衍生物，能夠對抗核糖體保護及外排泵兩大類細菌對四環素類藥物的耐藥機制，還可以提高藥物通透性[7]。替加環素具有廣泛的抗菌譜，尤其是對耐藥鮑曼不動桿菌在體外藥物敏感試驗中表現出較高的抗菌活性。在張翼霞等[8]評價替加環素對于臨床上較為常見的多重耐藥菌體外抗菌敏感性研究中，耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌對替加環素的敏感率高達80.2%。盡管替加環素對于耐藥鮑曼不動桿菌具有較高的體外抗菌活性，但也有試驗證實單獨應用替加環素會使細菌對其敏感性下降，甚至誘導出現耐藥菌[9]。在國外的臨床研究中對其療效褒貶不一，而國內臨床研究多認為替加環素聯合頭孢哌酮/舒巴坦在治療MDRAB或XDRAB肺炎感染中具有較好的臨床療效[10-12]。因此，替加環素聯合含舒巴坦的復合制劑治療XDRAB的抗感染策略也已經達成了專家共識[1]。

舒巴坦對于鮑曼不動桿菌具有天然抗菌活性，國外抗生素用藥指南推薦，對于MDRAB、XDRAB感染，舒巴坦的治療劑量應該達到6 g/d，甚至增加到8 g/d[1]。而在我國，《中華人民共和國藥典》(2010年版)則規定舒巴坦的每日最高給藥劑量≤4 g，遠遠低于國際上推薦的使用劑量，這就可能會對臨床治療耐藥鮑曼不動桿菌感染的療效產生影響。而目前替加環素國內說明書推薦使用劑量為首劑100 mg，后續50 mg，每12小時1次。但一項全球多中心、隨機雙盲研究顯示加倍劑量的替加環素治療醫院獲得性肺炎臨床療效優于常規劑量治療[13]。另一項回顧性研究分析了加倍劑量替加環素治療耐藥革蘭陰性菌危重感染患者的療效同樣優于常規劑量替加環素治療[14]。本研究中使用了符合藥典及說明書規定的上述2種藥物劑量，即頭孢哌酮/舒巴坦3 g，每6小時1次，替加環素首次給藥100 mg，后續50 mg每12小時1次。

我國已進入老齡化社會，老年人群因為合并多重基礎疾病及自身臟器的功能減退，引起機體免疫力降低，易發生各類感染性疾病，特別是醫院獲得性肺炎發病率高，已居院內感染首位，而且老年患者合并肺部感染后，因其咳嗽及咳痰功能的下降，往往會出現大量膿性粘稠分泌物阻塞氣道，進而引起肺不張，嚴重影響了肺部氣體交換，加重肺部通氣血流比例失調，最終導致了呼吸衰竭的出現，病死率較普通人群明顯升高。因此，對于治療老年患者肺炎而言，及時清除呼吸道分泌物從而保持氣道通暢與有效的抗感染處于同等重要地位，傳統的吸痰治療僅能部分引流大氣道分泌物，而纖維支氣管鏡可以在直視下深入至葉段支氣管吸取氣道內分泌物并行肺泡灌洗，降低了痰液的粘稠度，有利于痰液引流，可快速解除氣道阻塞，促進肺復張，改善感染部位通氣和換氣功能，有利于感染部位肺組織的炎癥控制。也有文獻報道將抗感染藥物經纖支鏡送至感染部位，行肺泡灌洗后局部保留，使得感染部位藥物濃度遠超最低抑菌濃度，取得了較好的臨床療效[15]。

目前，在國內各級醫院，纖維支氣管鏡已經在臨床科室廣泛應用，纖維支氣管鏡操作不僅可以用于多種肺部疾病的診斷，同時也能在治療肺部感染、肺不張、良惡性氣道狹窄等疾病中發揮巨大作用。對于肺部感染性疾病而言，經纖維支氣管鏡進行吸痰和肺泡灌洗，可以有效清除氣道分泌物，恢復氣道暢通，改善機體氧合狀態。而且纖維支氣管鏡操作在直視下進行，避免了常規吸痰方式不能進入深部氣道，痰液清除效率低，容易損傷氣道黏膜的缺點。肺泡灌洗治療時因灌洗液刺激了局部氣道黏膜,也可以增強患者的咳嗽反射能力,有助于患者的自主排痰。此外，肺泡灌洗液取材于感染部位，受口咽部定植微生物的污染影響少，提高了病原菌分離培養陽性率，為臨床抗感染治療提供了更為可靠的依據[16]。在本研究中，雖然試驗組中部分患者在接受纖維支氣管鏡治療過程中，發生了暫時性低氧血癥、嗆咳、血壓升高、心動過速等情況，但經過暫停操作、升高吸氧濃度后等處理措施后，均可順利完成操作，無嚴重不良反應發生。這說明了纖維支氣管鏡治療對于老年患者也是安全的。當然，我們在進行纖維支氣管鏡操作之前，應充分做好醫患溝通，認真進行適應癥與禁忌癥的判別，并簽署知情同意書，進行纖維支氣管鏡操作，特別是行支氣管肺泡灌洗時，應進行充分的表面麻醉，避免患者發生刺激性咳嗽、喘憋，并盡可能的縮短操作時間，病情允許可應用小劑量短效鎮靜藥物。盡管支氣管鏡下吸痰及肺泡灌洗能快速清除患者氣道分泌物，短期效果明顯，但遠期療效仍取決于全身抗生素的合理應用、腸內外營養支持以及基礎疾病的控制等綜合治療策略。

綜上所述，本研究證實了纖維支氣管鏡治療聯合敏感抗生素在老年XDRAB肺炎的治療中安全可靠，為臨床治療疑難XDRAB肺炎提供了有益的參考和借鑒。