食管癌患者術后病灶轉移流行病學調查及相關危險因素分析

時冬梅 邵紅剛

食管癌作為發生于食管上皮組織的腫瘤，是我國常見的惡性腫瘤之一，且食管癌的發病具有顯著的地域性，如河北、河南、江蘇、陜西等地為我國食管癌高發病率及高死亡率的地區[1]。據數據統計，在全球食管癌確診患者中我國約占49%，是食管癌的高發國家，也是世界上食管癌高死亡率的國家之一[2]。目前針對食管癌的治療方式主要包括手術治療、化療治療及藥物治療，其中手術治療仍為治療食管癌的首選方式，尤其對早期或中期患者及時實施手術治療可以達到最佳的治療效果，但由于食管癌具有較高復發轉移風險，因此部分治療不及時或癌癥晚期患者具有較高的復發率及死亡率[3]。雖然目前對治療食管癌的技術不斷發展，但對術后預防病灶轉移的措施卻相對缺乏，因此本研究通過對食管癌術后患者發生病灶轉移進行流行病學調查，并分析其發生的相關因素，為減少術后病灶轉移提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 調查對象 回顧性分析2018年8月至2019年7月我院確診并行食管癌手術患者153例，按照其有無發生病灶轉移分為轉移組(n=75)與未轉移組(n=78)。轉移組中，男42例，女33例;年齡42～64歲，平均(54.87±9.62)歲;術前病變部位在胸上段21例，胸中段34例，胸下段20例；采用國際抗癌聯盟(Union for International Cancer Control，UICC)分期標準[4]對食管癌患者進行病理分期，其中Ⅰ期12例，ⅡA期23例，ⅡB期22例，Ⅲ期18例。未轉移組中，男47例，女31例；年齡43～63歲，平均(55.26±8.24)歲;術前病變部位在胸上段24例，胸中段36例，胸下段18例；病理分期Ⅰ期有15例，ⅡA期21例，ⅡB期26例，Ⅲ期16例。2組患者一般資料及病理分期比較，差異無統計學意義(P>0.05)。所有納入研究的患者取得知情權與選擇權，自愿參與本研究的流行病學調查，且所有醫護人員均對患者的臨床資料及個人信息采取保密措施。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①年齡>40歲；②有完整的臨床資料；③均有良好的溝通能力及基本認讀能力，能夠配合調查問卷的填寫；④臨床診斷后證實為術后病灶轉移。

1.2.2 排除標準：①并發其他惡性腫瘤；②病理診斷不明確；③中途死亡；④臨床資料不完整。

1.3 方法

1.3.1 流行病學調查：采用本院自擬的調查問卷對患者的一般資料進行調查，其內容包含以下方面：①個人資料，包括姓名、性別、年齡、身高、體重、學歷水平、職業、家庭成員、初次發病時間、聯系方式等；②飲食習慣，包括是否飲食辛辣食物、是否飲食生冷食物、是否飲食熱燙食物、飲食是否規律、是否喜歡飲食硬質食物等；③生活習慣，包括排泄是否規律、有無經常運動、是否經常吸煙喝酒、是否有熬夜習慣等。

1.3.2 身體狀況檢測：要求患者術后每3個月定時到醫院進行復查，于清晨空腹狀態采取患者外周血5 ml，放入離心機中離心5 min，對血清中血管內皮生長因子-C(vascular endothelial growth factor，VEGF-C)、組織多肽特異抗原(tissue polypeptide specific antigen，TPS)水平含量采用酶聯免疫吸附法進行檢測；對來院復查的患者行CT檢查，采用64排螺旋CT掃描機，設定參數分別為5 mm層厚、5 mm層距、120 kV電壓、200 mA電流，掃描前要求患者屏氣，從聲帶到上腹處依次掃描患者頸部、胸部食管部位，同時適當增加掃描時的層距及層厚，以獲得準確有效的圖像，最后經圖像處理，觀察患者病灶發生轉移情況，并由兩名具有豐富經歷的影像科醫生進行閱片。對發生病灶轉移的患者通過電話聯系等方式進行跟蹤隨訪調查，了解患者的生存情況，隨訪時間截止到2021年7月。

1.4 觀察指標 (1)統計納入研究的153例患者中發生病灶轉移的人數；(2)統計發生病灶轉移的患者中各不同轉移類型發生的比例，轉移類型分為區域性病灶轉移與遠處轉移，其中區域性病灶轉移包括縱膈淋巴結轉移、頸部淋巴結轉移與腹腔淋巴結轉移，遠處轉移分為肝轉移、腦轉移、骨轉移及全身轉移；(3)單因素分析影響食管癌術后患者病灶轉移的相關因素；(4)多因素Logistic回歸分析影響食管癌術后患者病灶轉移的危險因素；(5)跟蹤隨訪調查統計不同病灶轉移類型對食管癌術后患者生存預后情況的影響。

1.5 統計學分析 應用SPSS 22.0統計軟件，計數資料使用百分率(%)表示，采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析影響食管癌術后患者病灶轉移的危險因素；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線圖，log-rank檢驗組間差異，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究患者發生病灶轉移的人數 在153例食管癌術后患者中，共有75例(49.02%)患者發生了病灶轉移，另78例(50.98%)患者無病灶轉移跡象。

2.2 病灶轉移患者轉移類型調查 在75例發生病灶轉移的患者中，發生縱膈淋巴結轉移13例，頸部淋巴結轉移及16例腹腔淋巴結轉移17例，共46例(61.33%)患者發生區域淋巴結轉移；而另有29例(38.67%)例患者發生遠處轉移，包括肝轉移9例，腦轉移8例，骨轉移5例及全身轉移7例。見表1。

表1 病灶轉移患者轉移部位分布

2.3 單因素分析影響食管癌術后患者病灶轉移的相關因素 單因素分析顯示分化程度、淋巴結轉移個數、血清中VEGF-C及TPS水平是影響食管癌患者術后病灶轉移的相關因素。見表2。

表2 單因素分析影響食管癌術后患者病灶轉移的相關因素 例

2.4 不同病灶轉移類型對患者生存率影響 相比于遠處轉移，區域病灶轉移的2年死亡率明顯較高(χ2=6.532，P=0.011)。見圖1。

圖1 不同病灶轉移類型對生存情況的影響

2.5 Logistic回歸分析影響食管癌患者術后病灶轉移的危險因素 將食管癌術后患者發生病灶轉移作為因變量，分化程度、淋巴結轉移個數、VEGF-C及TPS水平作為因變量，應用Logistic回歸模型分析后顯示分化程度為中級以下、淋巴結轉移個數>2枚、VEGF-C>8.52 μg/L、TPS>259.64 U/L是影響食管癌術后患者發生病灶轉移的危險因素。見表3、4。

表3 多因素賦值表

表4 Logistic回歸分析影響食管癌術后患者病灶轉移的危險因素

3 討論

現階段即使采用根治性手術治療食管癌，其預后期間也會出現病灶轉移及復發現象，嚴重影響患者的生命質量[5]。目前對食管癌預后的主要措施有跟蹤隨訪、定時復查等，但由于多數患者對術后病灶轉移了解較少、復查不及時導致未及時發現病灶發生轉移，從而產生較高的死亡率與復發率[6]。基于此情況本研究通過流行病學調查對食管癌術后患者病灶轉移情況進行統計，并分析影響病灶轉移的相關因素。

據本研究調查結果顯示，在153例患者中共有75例(49.02%)患者在術后發生病灶轉移情況，且病灶轉移類型主要集中分為區域轉移與遠處轉移，其中區域病灶轉移共有患者46例(61.33%)，明顯高于遠處轉移29例(38.67%)，與以往研究結果[7]基本一致。對于病灶在區域淋巴轉移的原因分析顯示，由于食管本身解剖學特點較為特殊，食管黏膜下層、食管肌層周圍具有豐富的淋巴管，且每層間都具有相互聯系的分支，沒有明顯的分割界限，因此食管癌病灶易通過交織分布的淋巴網向縱膈、頸部、腹腔等部位發生淋巴結轉移[8]。病灶遠處轉移指癌細胞隨著血道向身體其他部位進行轉移，當病灶處侵入血管中，也會隨著血液循環到達距原發病灶較遠的器官處，進而不斷分裂形成肝轉移、骨轉移或全身轉移，且由于循環系統的復雜性，因此對遠處轉移的預測難度也較大[9]。本研究對不同病灶轉移類型患者進行跟蹤隨訪2年后顯示，病灶部位發生區域轉移的死亡率顯著高于遠處轉移，分析其中原因顯示可能為區域病灶轉移通過淋巴網轉移，因此速度較遠處轉移快，且淋巴管、淋巴結組成淋巴系統在體內主要起著免疫防御的功能，病灶發生轉移抑制部分機體免疫功能，從而使機體發生感染的概率增大，造成死亡率的升高[10]。本研究跟蹤隨訪時間過短或樣本量過少導致，因此在下一步研究中應增加隨訪時間并擴大樣本量，進一步分析不同病灶轉移類型對食管癌術后患者生存情況的影響，使研究結果具有較高的嚴謹度與可信度[11]。

本研究通過對影響食管癌術后患者病灶轉移的相關因素分析后發現，術前腫瘤分化程度較低、術后淋巴結轉移個數過多、VEGF-C水平及TPS水平過高是影響病灶轉移的危險因素(P<0.05)。腫瘤分化程度作為評估腫瘤惡性程度的重要指標，臨床上根據腫瘤細胞分化水平不同將其分為低分化、中分化與高分化[12]。高分化的腫瘤細胞形態接近正常細胞，生長較為緩慢，因此惡性程度較低，而低分化腫瘤細胞具有周圍組織的不成熟形態，分化程度較低，因此惡性程度較高，其分化程度與腫瘤惡性程度呈反比，且惡性程度越高則術后發生轉移的概率越高，極大影響食管癌患者的預后生存[13]。此外術后淋巴結轉移個數過多也是影響食管癌術后患者病灶轉移的危險因素之一[14]。淋巴系統在機體內發揮著重要的防御功能，不僅可以清除體內外來異物還可以提示是否有微生物入侵，而早期腫瘤細胞通過淋巴網發生轉移，導致淋巴系統防御功能逐漸下降，無法有效阻止病灶不斷分化[15]。本研究還發現，TPS水平也是影響食管癌術后患者病灶轉移的危險因素之一，當患者出現病灶轉移現象，TPS水平也會相應的升高。在王榮春等[16]學者的研究中表明，TPS水平作為腫瘤細胞分泌的一種多肽抗原，可以反映腫瘤細胞在體內分化增殖情況，且其水平高低與病情發展程度具有密切聯系，當食管癌術后患者發生病灶轉移時，提示腫瘤細胞重新開始分化增殖，從而導致TPS水平出現異常升高現象。此外，VEGF-C作為食管癌術后患者病灶轉移的危險因素之一，其水平的升高表示病灶出現轉移或復發現象。據研究表明，由于食管癌屬于實體腫瘤，因此其病灶轉移依賴于血管形成，尤其當腫瘤直徑>2 mm時則依賴于新生血管形成提供營養物質，而在新血管生成時會分泌各種血管生成因子，VEGF-C具有促進血管形成、誘導血管內皮細胞增殖分化、增加局部組織淋巴管形成等作用，參與病灶轉移并為病灶轉移提供基礎，因此VEGF-C水平升高提示病灶通過淋巴轉移，引發血管內皮細胞不斷增殖[17]。

綜上所述，食管癌術后患者進行定時復查是提高食管癌預后的主要方式，通過及時進行血清中VEGF-C及TPS水平檢測評估是否發生病灶轉移，同時重視食管癌高發區域的流行病學調查工作，對早期食管癌采取相應治療措施，提高治療及預后效果。