老年肺部感染患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平變化及鑒別病原菌類型的ROC分析

張媛 努爾比葉·普拉提 鄺輝

肺部感染是嚴(yán)重危害人民健康的呼吸系統(tǒng)常見病，老年人群由于身體機(jī)能退化，全身和呼吸道局部防御和免疫功能降低，為肺部感染高發(fā)人群[1]。現(xiàn)階段，利用生物標(biāo)記物早期診斷肺部感染是主要研究方向之一，常用標(biāo)記物主要有白介素-6(interleukin-6，IL-6)、肝素結(jié)合蛋白(heparin-binding protein，HBP)等[2,3]。前腎上腺髓質(zhì)素(proadrenomedullin，pro-ADM)是一種新的可用來協(xié)助感染診斷的炎癥指標(biāo)[4]，但關(guān)于pro-ADM在肺部感染患者中的變化尚不確切。細(xì)菌性肺部感染是最常見的肺部感染類型(約占80%)[5]。近年來，細(xì)菌耐藥問題日益嚴(yán)重，甚至出現(xiàn)“超級細(xì)菌”，極大威脅人類健康[6]。而早期準(zhǔn)確鑒別肺部感染病原菌類型，對個體化治療、減少抗生素濫用及改善患者預(yù)后具有重大意義[7]。目前，針對肺部感染在革蘭氏陰性菌(G-)、革蘭氏陽性菌(G+)及真菌感染情況下，血清HBP、IL-6、pro-ADM有何變化趨勢的相關(guān)報(bào)道較少?；诖?，本研究探討老年肺部感染患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平變化及鑒別病原菌類型的價值。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年5月至2021年5月我院老年肺部感染患者126例為觀察組，同期選取健康體檢者46例為對照組。觀察組男74例，女52例；年齡60～82歲，平均年齡(71.08±4.49)歲；體重指數(shù)18～29 kg/m2，平均(22.35±2.09)kg/m2;吸煙56例；合并癥：高血壓24例，糖尿病9例，冠心病6例。對照組男27例，女19例；年齡60～83歲，平均年齡(70.58±4.35)歲；體重指數(shù)18～29 kg/m2，平均(22.26±2.13)kg/m2；吸煙17例;合并癥：高血壓9例，糖尿病3例，冠心病2例。2組性別比、年齡、體重指數(shù)、合并癥比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：觀察組符合《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》[8]中肺部感染相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡均≥60歲；研究對象知情同意，簽署同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫調(diào)節(jié)劑病史；自身免疫性疾病；合并膿毒血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥；肺部以外其它部位感染；良性或惡性腫瘤；近1個月曾有外傷或手術(shù)史。

1.3 方法 入組24 h內(nèi)，清晨空腹采集外周靜脈血5 ml，離心(3 000 r/min，5 min，離心半徑5 cm)，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定HBP、IL-6(上海酶聯(lián)生物科技有限公司)，采用雙抗體夾心法測定pro-ADM[華美生物科技公司(中國武漢)試劑盒]。

1.4 觀察指標(biāo) (1)2組血清HBP、IL-6、pro-ADM水平。(2)不同感染程度患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平。肺部感染評分(CPIS)評價肺部感染程度，輕度<6分，中度6～9分，重度10～12分。(3)老年肺部感染患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平與感染程度的相關(guān)性。(4)不同病原菌感染患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平。(5)血清HBP、IL-6、pro-ADM水平鑒別肺部感染病原菌類型的價值。

2 結(jié)果

2.1 2組血清HBP、IL-6、pro-ADM水平 觀察組血清HBP、IL-6、pro-ADM水平高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組血清HBP、IL-6、pro-ADM水平比較

2.2 不同感染程度患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平 不同感染程度患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平經(jīng)單因素方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；繼續(xù)兩兩間比較結(jié)果顯示，隨感染程度增加，血清HBP、IL-6、pro-ADM水平逐漸升高(P<0.05)。見表2。

表2 不同感染程度患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平

2.3 老年肺部感染患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平與感染程度的相關(guān)性 采用觀察組數(shù)據(jù)作為數(shù)據(jù)元，進(jìn)行Spearman秩相關(guān)系數(shù)分析，結(jié)果顯示，老年肺部感染患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平與感染程度呈正相關(guān)關(guān)系(r1=0.590，r2=0.552，r3=0.683；P<0.001)。見圖1～3。

圖1 HBP與感染程度相關(guān)性 圖2 IL-6與感染程度相關(guān)性 圖3 pro-ADM與感染程度相關(guān)性

2.4 不同病原菌感染患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平 G-感染患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平高于G+感染及真菌感染患者(P<0.05)；G+感染患者血清IL-6水平低于真菌感染患者(P<0.05)；G+感染、真菌感染患者血清HBP、pro-ADM水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 不同病原菌感染患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平

2.5 血清HBP、IL-6、pro-ADM水平鑒別肺部感染病原菌類型的價值 鑒別G-、真菌時，HBP、IL-6、pro-ADM鑒別的AUC值分別為0.801、0.849、0.869，聯(lián)合鑒別的AUC值為0.965，大于單獨(dú)指標(biāo)鑒別；鑒別G+、真菌時，IL-6鑒別的AUC值為0.748；鑒別G-、G+時，HBP、IL-6、pro-ADM鑒別的AUC值分別為0.853、0.943、0.880(P<0.05)。見表4，圖4～6。

表4 血清HBP、IL-6、pro-ADM水平鑒別肺部感染病原菌類型的價值

圖4 HBP、IL-6、pro-ADM鑒別G-、真菌 圖5 IL-6鑒別G+、真菌 圖6 HBP、IL-6、pro-ADM鑒別G-、G+

3 討論

肺部感染是老年患者最常見的感染，約占老年感染性疾病的57%[9]。國外老年肺部感染病死率約為30%，國內(nèi)致死率可達(dá)41.8%～49.6%[10]。因此，加強(qiáng)對老年肺部感染的防治已成為臨床研究重點(diǎn)。

IL-6是一種多功能細(xì)胞因子，具有廣泛生物學(xué)活性，在機(jī)體炎性反應(yīng)、免疫應(yīng)答、造血調(diào)控等過程中發(fā)揮重要作用，并與其他細(xì)胞因子相互協(xié)調(diào)，共同構(gòu)成復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)[11]。HBP是中性粒細(xì)胞衍生的顆粒蛋白，具有顯著趨化特性、抗菌活性及炎癥調(diào)節(jié)作用，是新興的感染性疾病相關(guān)生物標(biāo)志物[12]。本研究顯示，觀察組血清IL-6、HBP水平異常高表達(dá)，且與感染程度呈正相關(guān)，與既往研究[13,14]一致。提示IL-6、HBP參與老年肺部感染發(fā)病機(jī)制，高濃度IL-6、HBP加劇了炎性。肺部感染時，炎癥部位大量炎性細(xì)胞浸潤，刺激炎癥局部及血液中T淋巴、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞分泌IL-6，高濃度IL-6可刺激纖維蛋白原，導(dǎo)致微血管血栓，抑制內(nèi)皮修復(fù)，引發(fā)肺損傷[15]。HBP存儲在兩種不同的顆粒子集中，即嗜天青/初級顆粒和分泌小泡，初級顆粒具有低釋放傾向，但分泌小泡在嗜中性粒細(xì)胞活化時迅速動員，釋放HBP，參與整個炎性反應(yīng)的發(fā)展和維持[16]。

ADM是新型炎癥指標(biāo)，由52個氨基酸組成，具有調(diào)節(jié)免疫、抗菌、擴(kuò)張血管、降低血壓等作用，生理狀況下，血ADM主要由內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞釋放，而在促炎因子、細(xì)菌內(nèi)毒素等的刺激下，ADM可由多種組織大量釋放，發(fā)揮拮抗炎癥的保護(hù)作用，但ADM生成后迅速降解，檢測較困難[17]。pro-ADM是ADM的前體物質(zhì)，穩(wěn)定性高，半衰期長，可直接反映迅速降解的ADM活性肽水平[18]。已有研究證實(shí)，感染時，胃腸道、呼吸道、皮膚等表皮均可分泌ADM，抑制局部致病菌，發(fā)揮抗感染及調(diào)節(jié)炎癥作用，同時，感染病程中，ADM水平呈持續(xù)狀態(tài)，提示炎癥持續(xù)，病情控制不佳[19]。本研究探討老年肺部感染患者血清pro-ADM水平變化及對病情評估的價值，結(jié)果顯示，老年肺部感染患者血清pro-ADM水平隨病情程度增加而升高。pro-ADM可直接反映ADM活性肽水平，可用于肺部感染評估。

肺部感染診斷標(biāo)準(zhǔn)是病原學(xué)檢測，但存在一定滯后性，給針對性抗感染治療增加難度。而早期準(zhǔn)確判斷、區(qū)分感染病原菌，可為臨床合理應(yīng)用抗菌藥物進(jìn)行治療提供參考[20]。目前，關(guān)于HBP、IL-6、pro-ADM對不同病原菌感染的輔助性判斷價值，臨床鮮有研究。本研究顯示，G-感染患者血清HBP、IL-6、pro-ADM水平高于G+感染及真菌感染患者，提示檢測HBP、IL-6、pro-ADM在早期判斷G-感染方面具有輔助參考價值。分析原因在于，G-特有結(jié)構(gòu)成分脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)通過與單核巨噬細(xì)胞膜上的受體CD14結(jié)合，進(jìn)而結(jié)合Toll樣受體(Toll-1ike Receptor，TLR)，將信號轉(zhuǎn)入胞內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)胞活化、釋放各種炎性介質(zhì)[21]。G-感染患者由于受LPS和細(xì)胞因子的雙重影響，誘導(dǎo)HBP、IL-6、pro-ADM釋放明顯增多。另外，G+感染患者血清IL-6水平低于真菌感染患者，而G+感染、真菌感染患者血清HBP、pro-ADM水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，機(jī)制可能為內(nèi)源性介質(zhì)的產(chǎn)生模式依賴于微生物病原體的特異性和宿主識別途徑的不同所致[22]。另ROC曲線顯示，鑒別G-、真菌時，HBP、IL-6、pro-ADM聯(lián)合鑒別的AUC值為0.965，大于單獨(dú)指標(biāo)鑒別，鑒別G+、真菌時，IL-6鑒別的AUC值為0.748，鑒別G-、G+時，IL-6單獨(dú)鑒別的AUC值為0.943，顯著大于HBP、pro-ADM單獨(dú)鑒別，進(jìn)一步顯示HBP、IL-6、pro-ADM在鑒別肺部感染病原菌方面具有較高應(yīng)用價值。

綜上可知，老年肺部感染患者血清HBP、IL-6、pro-ADM可用于不同病原菌鑒別及病情評估，為臨床診治提供一定依據(jù)。