老年2型糖尿病患者甘油三酯葡萄糖指數與體重指數乘積與糖尿病發病率關系

雷慶華，李軍華*，霍燕飛，段麗華，胡艷艷，王閃閃

(1.邯鄲市中心醫院健康體檢中心，邯鄲 056000； 2.邯鄲市中心醫院超聲科，邯鄲 056000)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)是由于葡萄糖代謝紊亂引起的，在全球范圍內廣泛流行，是心血管疾病和全因死亡的危險因素，對患者和社會造成了很大的負擔[1]。近幾十年來，T2DM的患病率越來越高，與發達國家相比，發展中國家增高得更快[2]。根據國際糖尿病聯盟的一項調查，2019年全球有4.63億人患有T2DM，其中中國有1.16億人(30.45%)，印度有1.01億人(21.81%)，美國有3 400萬人(21.3%)。預計到2045年，全球T2DM患者將達到7億人[3]。T2DM在老年人群中發病率也很高，并且與年輕患者相比，老年患者并發癥較多，比如慢性腎功能不全、癡呆、認知功能不全，這些并發癥增加了T2DM患者的血糖管理難度和T2DM并發癥的發生率。因此，定期體檢，采用簡單、易行的檢測指標，盡早發現T2DM，對于老年T2DM患者防止并發癥的發生，提高生活質量有很大的意義。

胰島素抵抗(insulin resistance, IR)參與了包括T2DM在內的許多代謝性疾病的發生和發展[4]，評估機體的IR水平，就能預測健康的機體進展為T2DM的概率大小。關于胰島素功能評價的方法較多[2]，但是最經典的胰島功能是依靠葡萄糖鉗夾技術(hyperinsulinemic-euglycemic clamp, HIEC)[5]，但是由于時間和經濟的原因，該技術不能廣泛應用于臨床，故需要在臨床上利用易采集的指標來判斷機體的IR水平。甘油三酯-葡萄糖指數(triglyceride glucose index, TyG index)是由空腹甘油三酯和血糖水平計算而得，可以反映IR[6]。IR的發生和肥胖有很大關系，體重指數(body mass index, BMI)是反映機體肥胖的一個指標。所以將二者聯合起來可能能夠更好地反映機體的IR程度[7]。但是老年人群作為一個特殊的群體，目前沒有研究表明老年人群中TyG指數×BMI (TyG-BMI)與T2DM發病率之間的關系，因此，現探討老年人群中TyG-BMI與T2DM發病率之間的關系，以期為老年人群中T2DM的早期預防提供一定的參考依據。

1 對象和方法

1.1 研究對象

該研究是對中國瑞慈集團進行的一項隊列研究的二次分析，之前的文獻已經對設計進行了詳細說明[8]。簡而言之，這些數據包括2010—2016年在該機構體檢的中國人口數據，所有參與者的年齡都在20歲以上，所有參與者都進行了至少2次的隨訪，共計685 277人。排除在基線時缺少體重和身高測量值(n=103 946)、缺少性別、極端 BMI 值(<15 kg/m2或>55 kg/m2)(n=152) 或缺少空腹血糖值 (n=31 370)。進一步排除了訪問間隔小于 2 年的參與者(n=324 233)、基線時診斷為糖尿病的參與者(2 997 名自述診斷為糖尿病和 4 115 名空腹血糖大于等于7.0 mmol/L)以及隨訪時未確定的糖尿病狀態(n= 6 630)。健康檢查指標包括身高、體重、血壓、空腹血糖(fasting blood glucose, FPG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、肌酐(creatinine, Cr)。納入了有BMI和FPG且年齡大于等于60歲的人群，最終共納入24 665名研究對象，隨訪結束時，共有1 533人診斷T2DM。由于數據的匿名性和研究倫理在之前的研究中已經被批準，因此不需要重新申請。

1.2 診斷標準

新發T2DM的診斷定義為在隨訪期間空腹血糖大于等于7.00 mmol/L和/或患者自述患T2DM或口服T2DM藥物治療。患者隨訪時間的終點為診斷為T2DM的日期或最后一次體檢時間，并記錄這兩個時間較早的時間。

1.3 研究方法

收集研究對象的性別、年齡、身高、體重、T2DM病程、合并高血壓、T2DM家族史、是否抽煙及飲酒等一般臨床資料。體重指數(BMI)、甘油三酯-葡萄糖指數(triglyceride glucose index, TyG)、TyG-BMI計算公式[9-10]如下。

BMI=w/h2

(1)

TyG=ln(FPG·TG/2)

(2)

TyG-BMI=TyG·BMI

(3)

式中：w為體重，kg；h為身高，m；FPG為空腹血糖，mg/100 mL；TG為甘油三酯，mg/100 mL。

1.4 統計學分析

為了探討不同TyG-BMI與T2DM發病風險的相關性，根據所有參與者TyG-BMI指數的四分位值，將所有患者分為4組，即Q1、Q2、Q3和Q4組。通過Cox比例風險模型評估TyG-BMI作為連續變量或分類變量(Q1、Q2、Q3和Q4組)對T2DM發病風險的獨立影響。原始(單變量)模型僅包括TyG-BMI。模型Ⅰ根據性別和年齡進行調整。模型Ⅱ(完全調整模型)對性別、年齡、SBP、ALT、Cr進行調整。記錄并給出Cox回歸分析的P值和相應的95%置信區間的風險比。采用log-rank檢驗比較TyG-BMI四分位數組的T2DM風險，采用Kaplan-Meier曲線分析累積事件發生率。考慮到性別和年齡潛在的混雜效應，分析性別分層和年齡分層(臨界值為75歲)多變量Cox回歸比例風險模型，并對性別、年齡、SBP、ALT、Cr進行調整。使用R語言軟件4.0.3進行數據分析，采用雙側檢驗，P<0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較

排除不符合標準的受試者后，最終分析24 665名符合條件的受試者。其中男性13 980人，女性10 685人，平均年齡(67.21±6.55)歲。在本研究中，根據隨訪結束時是否患T2DM將病人分為兩組，兩組中尿素氮、肌酐、是否飲酒無統計學差異，其余均有統計學差異，如表1所示。

表1 人群基線資料描述Table 1 Comparison of baseline data of the subjects

2.2 隨訪的生存分析

在平均(3.10±0.95)年的隨訪中，1 533(6.2%)人新診斷為T2DM。T2DM累積發生率Q1組為2.5% (157/6 166)，Q2組為4.6% (282/6 166)，Q3組為6.7% (414/ 6 166)，Q4組為11.0% (680/6 167)，基于TyG-BMI四分位數的Kaplan-Meier分析結果顯示Q4組的T2DM發生率明顯高于其他組，各組T2DM的發病率有明顯差別(P< 0.001)，如圖1所示。

圖1 隨訪的生存分析Fig.1 Survival analysis of follow-up

2.3 多因素分析

使用未調整的單因素模型和調整的多因素評估TyG-BMI與T2DM發生風險的關系。結果表明，不調整任何因素的情況下，TyG-BMI與T2DM發病率呈正相關(HR=1.014，95% CI: 1.013 ～ 1.015)，與最低1/4組相比，TyG-BMI每增加1/4，T2DM患病風險逐漸增加(P<0.001)。模型I調整性別和年齡，結果表明隨著TyG-BMI的增加，T2DM的發病率逐漸上升(HR=1.033，95% CI: 1.029 ～ 1.036)。模型II在模型I的基礎上進一步調整了SBP、ALT、Cr，不論TyG-BMI是作為連續變量還是四分類變量，均表明隨著TyG-BMI的增長，T2DM的發病率逐漸上升。總之，TyG-BMI是新發T2DM的獨立危險因素，如表2所示。

表2 TyG-BMI與T2DM的回歸分析Table 2 Cox regression of TyG-BMI and T2DM

2.4 TyG-BMI分組變量的亞組分析

根據性別(男性和女性)和年齡(< 75歲和≥ 75歲)對人群進行亞組分析，在調整性別、年齡、SBP、ALT、Cr后(性別亞組不調整性別，年齡亞組不調整年齡)，TyG-BMI與T2DM發生相關性的亞組分析結果表明：隨著TyG-BMI組別的增加，在各亞組T2DM的發病率均增加，如表3所示。

表3 TyG-BMI分組變量根據性別和年齡的亞組分析Table 3 Subgroup analysis of TyG-BMI grouping variables by sex and age

2.5 TyG-BMI連續變量的亞組分析

根據性別(男性和女性)和年齡(< 75歲和≥ 75歲)對人群進行分亞組分析，調整性別、年齡、SBP、ALT、Cr(性別亞組不調整性別，年齡亞組不調整年齡)，結果表明：隨著TyG-BMI組別的增加，在各亞組T2DM的發病率均增加。在不同性別和年齡的各亞組中，男性、年齡≥75歲風險更高(交互P< 0.001)，如圖2所示。

圖2 TyG-BMI連續變量的亞組分析森林圖Fig.2 Subgroup analysis of TyG-BMI as continuous variable

3 討論和結論

二次分析研究表明，在中國60歲以上的老齡健康人群中，TyG-BMI的升高與T2DM發病率的升高獨立相關(HR = 1.032; 95% CI: 1.028 ～ 1.035;P< 0.001)。與TyG-BMI指數最低四分位的個體相比，TyG-BMI指數最高四分位的研究對象T2DM發病風險高出5.187倍(Q4vsQ1；95% CI: 3.959～6.794;P< 0.001)。此外，亞組分析結果顯示，無論性別(男性或女性)或年齡(< 75歲或≥75歲)，這種關聯都存在，提示結論是穩定的，TyG-BMI可以用來預測老年人群的T2DM的發病率。此外，在男性個體和年齡≥75歲的人群中風險更高。

T2DM的特征是胰島β細胞功能障礙和胰島素抵抗[4]。由于抗氧化酶能力有限，胰島β細胞易受氧化應激的影響，氧化應激參與了T2DM的發病和進展[11]。此外，長期接觸甘油三酯也可引起胰腺β細胞功能障礙，其原因可能是游離脂肪酸水平持續升高[12]。TyG指數是一種由甘油三酯和葡萄糖計算得出的產物，是衡量胰島素敏感性的一種現成指標[6]。新的研究表明，TyG指數可能是糖尿病前期患者的重要預后指標，并可以獨立預測新的心腦血管不良事件[13]。也有研究證明，隨著TyG指數的增加，患糖尿病的風險也顯著增加，是胰島素抵抗的危險標記物[14]。因此，TyG指數在一定程度上反映了機體生理調節和代謝調節的轉化，與T2DM發病和進展的可能性密切相關。但是IR與BMI有很大關系，不同BMI人群的IR程度不同，故Er等[15]于2016年首次研究TyG-BMI與IR的關系。在比較傳統血脂、血糖、TyG指數等相關指標后，發現TyG-BMI識別IR的AUC最高。此外，近期的研究一些進一步發現TyG-BMI與高血壓前期和卒中密切相關[16-18]。這些結果表明，TyG-BMI作為代謝性疾病的預測指標具有一定的價值。

將研究的人群根據TyG-BMI分成4組，分別繪制4個組的生存曲線，發現隨著觀察時間的延長，每組未患T2DM的人數均下降，其中TyG-BMI高的組下降最快。更進一步，不論TyG-BMI是作為連續變量還是四分類變量，單因素和多因素分析均表明隨著TyG-BMI的增長，T2DM的發病率逐漸上升。根據性別和年齡分為不同的亞組，在各個亞組中，隨著TyG-BMI的增長，T2DM的發病率均呈上升趨勢，TyG-BMI對T2DM的發病率影響比較穩定。Wang等[19]針對中國人群的一項關于TyG-BMI與T2DM發病率關系的研究，發現TyG-BMI的升高與T2DM發病率的升高正相關。但是該研究是針對所有成年人的研究，并且沒有發現性別與TyG-BMI的交互作用。本研究針對老年人群，發現了男性和年齡大于等于75歲這兩組特殊人群。身體成分和新陳代謝速度在不同的性別和年齡的人群中差異很大，男性通常肌肉質量更高，新陳代謝更快，可能這是不同的性別TyG-BMI與T2DM發病率差異的原因[20]。隨著老年人的衰老，男性肝細胞內脂質沉積的模式可能與女性不同[21]。并且老年人群的臟器功能下降，均可能對血脂代謝產生影響。換句話說，年齡會影響TyG-BMI與T2DM的發病風險。這和交互作用顯示的結果是一致的。因此，TyG-BMI可能是一個很有前途的生物標志物，用于監測T2DM發病風險，尤其是在大于或等于75歲的男性人群中。

探討了在老年人群中TyG-BMI與T2DM之間的因果關系，提示TyG-BMI與T2DM發病率為正相關，尤其在男性和年齡大于等于75歲人群中，為老年T2DM的高危個體的早期識別提供了可靠的標志物。近年來發現內臟脂肪指數對人體健康的意義重大[22]，下一步將使用血脂和內臟脂肪指數或腰圍等來聯合預測T2DM發病的風險，以期獲得更好的預測模型。

研究是基于公共數據庫的二次分析，有些項目如身高、體重、腰圍、腹圍等原始數據無法獲得，故在統計分析調整混雜因素時無法納入。此外，診斷研究對象是否患T2DM僅根據一次的空腹血糖或患者自述患T2DM或使用降糖的藥物治療，沒有根據患者癥狀或復查血糖，診斷標準欠完善，有待進一步深入研究。