PD-1 抑制劑治療晚期肺癌患者的療效及對T 淋巴細胞亞群的影響

謝雙燕

江西省尋烏縣人民醫院（江西尋烏 342200）

肺癌的發病率、病死率均位居惡性腫瘤首位，且病變早期無典型癥狀，隨著病情發展，患者會出現咳血、呼吸困難等癥狀，但此時病情多已處于中晚期，延誤了最佳治療時機。化療是目前臨床治療晚期肺癌患者的首選方案之一，可通過殺滅腫瘤細胞或抑制腫瘤細胞DNA 復制，預防疾病進展，延長患者生存期限[1]。但研究發現，經過化療，部分晚期肺癌患者仍可出現復發、轉移的情況，5 年生存率低于15%，整體預后不佳[2]。隨著靶向治療技術的不斷發展，近年來有研究發現，腫瘤細胞的轉移、復發與其免疫逃逸能力密切相關[3]。程序性細胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）及其配體（PD-L1）是介導腫瘤細胞免疫逃逸的主要機制之一，考慮抑制此通路可降低腫瘤細胞的免疫逃逸能力，改善患者預后[4]。替雷利珠單抗是一種PD-1 抑制劑，可通過結合腫瘤細胞表面PD-L1，阻斷內源性PD-1 與PD-L1 的結合，從而降低腫瘤細胞的免疫能力[5]。鑒于此，本研究旨在探討PD-1 抑制劑治療晚期肺癌患者的療效及對T 淋巴細胞亞群的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月至2021年8月我院收治的82例晚期肺癌患者為研究對象，依據隨機數字表法將患者分為對照組與試驗組，各41 例。對照組男24 例，女17 例；年齡49～68 歲，平均（58.71±2.63）歲；病理類型：小細胞肺癌5 例，鱗癌13 例，腺癌16 例，大細胞癌7 例。試驗組男25 例，女16 例；年齡48～69 歲，平均（58.97±2.68）歲；病理類型：小細胞肺癌6例，鱗癌12例，腺癌15例，大細胞癌8例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＆gt;0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬均簽署知情同意書。

納入標準：符合肺癌相關診斷標準[6]，且經組織病理學檢查確診；原發性肺癌；卡氏評分（Karnofsky）≥70 分，體力狀況評分（performance status，PS）≤2 分；實驗室檢查提示PD-L1 ≥1%；腫瘤分期為Ⅲ～ Ⅳ期；認知功能、精神正常。排除標準：合并自身免疫性疾病；驅動基因、ALK 等為陽性；合并其他部位惡性腫瘤；合并感染性疾病；其他重要器官功能不全；入組前接受手術、放化療等相關治療；對本研究所用藥物過敏。

1.2 方法

對照組采用培美曲塞（四川匯宇制藥股份有限公司，國藥準字H20173301，規格：500 mg）聯合順鉑（云南植物藥業有限公司，國藥準字H53021678，規格：30 mg）化療：化療第1 天，使用培美曲塞每次500 mg/m2；化療第1～3 天，使用順鉑每次25 mg/m2，均為靜脈滴注；化療前，先將培美曲塞和（或）順鉑分別溶于2 ml 0.9%氯化鈉注射液中，均以100 ml 0.9%氯化鈉注射溶將其稀釋，然后進行靜脈滴注，滴注時間不少于30 min，以21 d 為1 個化療周期。

試驗組在對照組基礎上采用PD-1 抑制劑[替雷利珠單抗（勃林格殷格翰生物藥業（中國）有限公司，國藥準字S20190045，規格：100 mg）]治療：200 mg/次，將替雷利珠單抗混入200 ml 0.9%氯化鈉注射液中實施靜脈輸注，第1 次輸注時間不少于60 min，若患者耐受良好，則后續每次輸注時間不少于30 min，間隔3 周使用1 次。

兩組治療周期均為6 周。

1.3 評價指標

（1）臨床療效：依據實體腫瘤的療效評價標準[7]評估兩組臨床療效（完全緩解，病灶全部消失，未見新病灶，腫瘤標志物水平恢復正常，且維持時間≥4 周；部分緩解，病灶最長徑總和減少幅度≥30%，且維持時間≥4 周；穩定，病灶最長徑總和減少幅度＆lt;30%，或增加幅度＆lt;20%；進展：病灶最長徑總和增加幅度≥20%，或可見新病灶），總有效率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%。（2）T 淋巴細胞亞群：兩組治療前后分別采集空腹肘靜脈血5 ml，用流式細胞儀（貝克曼庫爾特有限公司研發，型號：Cytomics FC 500）檢測T 淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平。（3）腫瘤標志物：兩組治療前后分別采集空腹肘靜脈血5 ml，以4 000 r/min 轉速離心處理10 min后，取血清用酶聯免疫吸附法檢測癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、細胞角蛋白19 片段（cytokeratin 19 fragment antigen21-1，CYFRA21-1）水平。（4）不良反應：記錄兩組化療期間不良反應發生情況，包括惡心、皮疹、甲狀腺功能減退癥、發熱等。

1.4 統計學處理

采用SPSS 23.0 統計軟件進行數據處理，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗，P＆lt;0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

試驗組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＆lt;0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組T 淋巴細胞亞群值比較

治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+比較，差異無統計學意義（P＆gt;0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+均高于治療前，CD8+均低于治療前，且試驗組CD3+、CD4+均高于對照組，CD8+低于對照組，差異有統計學意義（P＆lt;0.05），見表2。

表2 兩組治療前后T 淋巴細胞亞群值比較（%，±s）

表2 兩組治療前后T 淋巴細胞亞群值比較（%，±s）

注：與同組治療前比較，aP＆lt;0.05

組別 例數 CD3+治療前 治療后試驗組 41 53.12±6.84 62.35±7.86a對照組 41 53.01±6.77 58.64±7.02at0.073 2.254P0.942 0.027組別 例數 CD4+治療前 治療后試驗組 41 32.65±7.84 43.25±7.98a對照組 41 32.69±7.81 38.52±7.91at0.023 2.696P0.982 0.009組別 例數 CD8+治療前 治療后試驗組 41 38.06±8.51 29.54±7.11a對照組 41 38.44±8.56 33.65±7.96at0.202 2.466P0.841 0.016

2.3 兩組腫瘤標志物水平比較

治療前，兩組血清CEA、CYFRA21-1 水平比較，差異無統計學意義（P＆gt;0.05）；治療后，兩組血清CEA、CYFRA21-1 水平均低于治療前，且試驗組均低于對照組，差異有統計學意義（P＆lt;0.05），見表3。

表3 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較（mg/ml，±s）

表3 兩組治療前后血清腫瘤標志物水平比較（mg/ml，±s）

注：與同組治療前比較，aP＆lt;0.05；CEA 為癌胚抗原，CYFRA21-1 為細胞角蛋白19 片段

組別 例數 CEA CYFRA21-1治療前 治療后 治療前 治療后試驗組 41115.62±13.4227.41±5.62a19.88±4.605.41±1.24a對照組 41116.77±13.6546.86±6.38a19.82±4.179.87±2.66at0.38514.6480.0629.731P0.702＆lt;0.0010.951＆lt;0.001

2.4 兩組不良反應比較

兩組不良反應的總發生率比較，差異無統計學意義（P＆gt;0.05），見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

目前，肺癌的病因臨床尚未完全明確，多認為與電離輻射、吸煙、遺傳等因素有關，且患者預后較差。相關數據顯示，近年來，肺癌發病率呈逐年升高趨勢[8]。化療是臨床治療晚期肺癌患者的主要治療方案之一，雖可在一定程度上改善患者病情，延長其生存期限，但總體療效不佳，且治療后復發率和轉移率均較高[9]。

PD-1 是存在于激活T 細胞、B 細胞中的免疫球蛋白家族成員，具有抑制細胞過度激活的作用，可穩定機體的正常免疫機制，預防免疫性疾病發生[10]。PD-L1 為PD-1 配體，負責調控免疫反應，兩者結合，可阻滯招募蛋白酪氨酸酶-1，阻斷下游信號通路，從而影響細胞因子釋放，阻礙T 細胞增殖與活化，使T 細胞失活[11]。相關研究[12]發現，在腫瘤微環境下，被浸潤的T 細胞會釋放大量PD-1，腫瘤細胞會釋放PD-L1，可激活PD-1 通路，抑制T 細胞功能，介導腫瘤細胞免疫逃逸。替雷利珠單抗屬于PD-1 抑制劑，可通過阻止PD-1 與PD-L1 結合，促使T 細胞增殖，并可提高T 細胞對腫瘤病灶的識別能力，增強T 細胞的殺傷作用，從而利用自身免疫機制發揮抗腫瘤的作用[13]。本研究結果顯示，試驗組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＆lt;0.05），說明PD-1 抑制劑治療晚期肺癌患者的療效較好。其原因為，PD-1 抑制劑可阻斷腫瘤細胞PD-L1 與PD-1 結合，阻斷被激活的PD-1 通路，促使T 細胞功能恢復正常，發揮抗腫瘤作用，提高整體干預效果。CD3+、CD4+、CD8+是T 淋巴細胞的主要亞群，其中，CD3+、CD4+是主要的輔助性T 細胞，具有調節機體免疫應答的作用，CD8+存在于抑制性T 細胞中，可抑制免疫應答[14]。CEA、CYFRA21-1 是臨床評估肺癌療效的常用指標，兩者水平的升高提示腫瘤病灶發生進展[15]。本研究結果顯示，治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+比較，差異無統計學意義（P＆gt;0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+均高于治療前，CD8+均低于治療前，且試驗組CD3+、CD4+均高于對照組，CD8+低于對照組，差異有統計學意義（P＆lt;0.05）；治療前，兩組血清CEA、CYFRA21-1 水平比較，差異無統計學意義（P＆gt;0.05）；治療后，兩組血清CEA、CYFRA21-1 水平均低于治療前，且試驗組均低于對照組，差異有統計學意義（P＆lt;0.05），說明PD-1 抑制劑治療晚期肺癌患者有利于調節其T 淋巴細胞亞群，改善其機體的免疫狀態，下調腫瘤標志物水平。分析原因為，PD-1 抑制劑可抑制腫瘤的免疫逃逸作用，促進T 細胞增殖與分化，從而改善T 淋巴細胞亞群值；同時，隨著腫瘤細胞被殺傷，其釋放的CEA、CYFRA21-1 等標志物水平會逐步降低；此外，本研究結果還顯示，兩組惡心、皮疹、甲狀腺功能減退癥、發熱發生率比較，差異無統計學意義（P＆gt;0.05），說明PD-1 抑制劑不會增加晚期肺癌患者用藥不良反應發生率，該結果可能與患者治療周期較短有關，未來仍需進行進一步研究論證。

綜上所述，PD-1 抑制劑治療晚期肺癌患者的臨床療效顯著，可調節T 淋巴細胞亞群，改善機體免疫狀態，降低腫瘤標志物水平，且不會增加不良反應發生率。