早發型子癇前期患者血清sFLT-1、PLGF和β2- 微球蛋白水平及臨床意義

傅秋玲

解放軍陸軍第七十三集團軍醫院（福建廈門 363000）

先兆子癇也稱子癇前期（pre-eclampsia，PE），是一種常見的妊娠疾病，影響高達7%的妊娠，也是導致孕產婦和胎兒發病和死亡的主要原因[1]。PE 可出現于妊娠早期至晚期，而早發型子癇前期（early onset preeclampsia，EOPE）專指出現于34 周胎齡之前的PE，發病率比晚發型高4 倍，且EOPE 病情往往更嚴重[2]。近年來，研究認為，PE的發病機制與胎盤缺血缺氧、滋養細胞侵襲不足及血管內皮損傷等多種原因密切相關，但PE 發病的具體機制仍不明確[3]。而胎盤絨毛細胞在早期缺氧狀態下會釋放血清可溶性酪氨酸激酶1（serum soluble tyrosine kinase-1，sFLT-1）和缺氧誘導因子1a（hypoxia-inducible factor 1a，HIF-1a）等多種“毒性因子”，而血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和胎盤生長因子（placental growth factor，PIGF）等血管內皮因子的水平下降會造成血管內皮細胞功能障礙，導致血管內皮損傷[4]。此外，有報道顯示，PE 患者的血清β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）水平可能高于血壓正常的妊娠婦女[5]。本研究通過檢測EOPE 患者血清sFLT-1、PLGF 和β2-MG 的水平，并分析3 者之間的相關性，探討其在EOPE 發病及疾病進展過程中的臨床意義，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年4 月至2022 年4 月于我院治療的99 例EOPE 患者為研究對象，按病情嚴重程度分為重度EOPE 組（41 例）和輕度EOPE 組（58 例）；另選取同期在本院建卡的健康單胎妊娠孕婦55 名作為對照組。各組間孕婦的年齡、孕前體質量指數（body mass index，BMI）、孕周、孕次和產次等一般資料進行單因素分析，差異無統計學意義（P＆gt;0.05），且各組間一般資料兩兩比較，差異無統計學意義（P＆gt;0.05），具有可比性，見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬均自愿簽署知情同意書。

表1 各組間一般資料比較（±s）

表1 各組間一般資料比較（±s）

注：BMI 為體質量指數

產次（次）重度EOPE 組 4129.17±3.2222.34±2.1327.35±4.251.92±0.320.51±0.22輕度EOPE 組 5828.56±3.1422.52±2.2026.89±3.931.87±0.310.47±0.20對照組 5528.38±2.7621.82±2.3426.57±4.171.83±0.420.43±0.18F/Z0.8461.4650.4250.7521.918P0.4310.2340.6550.4730.150組別 人數 年齡（歲）孕前BMI（kg/m2）孕周（周）孕次（次）

根據《婦產科學》第七版[6]中的相關分類診斷標準確定EOPE 診斷標準：發病孕周在20～34 周的妊娠期；SBP ≥140 mmHg 和（或）DBP ≥90 mmHg；尿蛋白≥200 mg/24 h，同時滿足以上條件則確診為EOPE；此外，若EOPE 患者滿足以下任一項，則判定為重度EOPE，其他為輕度EOPE：SBP ≥160 mmHg 和（或）DBP ≥110 mmHg；尿 蛋 白≥300 mg/24 h；肝腎功能異常；持續頭痛或上腹痛；視覺異常；血小板數量減少。

1.2 觀察指標

所有研究對象在產檢或住院次日晨時抽取空腹靜脈血，低速離心15 min 后提取血清樣本，利用電化學發光法，按照儀器及配套試劑操作說明規范操作，通過羅氏 cobas E 602 發光檢測系統測量人血清sFlt-1和PIGF的吸光值。利用免疫透射比濁法，通過羅氏Cobas E 801 電化學發光分析儀對人血清β2-MG 水平進行檢測。

1.3 統計學處理

采用SPSS 20.0 統計軟件進行數據分析。計量資料以±s表示，兩組間采用t檢驗，多組間采用one-way ANOVA 分析；計數資料以率表示，采用χ2檢驗；采用Pearson相關性分析對EOPE 患者及健康孕婦的血清sFLT-1、PLGF 和β2-MG 進行分析，P＆lt;0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組間血清sFLT-1、PIGF 和β2-MG 比較

各組間孕婦的血清sFLT-1、PIGF 和β2-MG水平比較，差異有統計學意義（P＆lt;0.05）。重度EOPE 組和輕度EOPE 組的血清sFLT-1 和β2-MG水平高于對照組，而血清PIGF 水平低于對照組，差異有統計學意義（P＆lt;0.05）；重度EOPE 組的血清sFLT-1 和β2-MG 水平高于輕度EOPE 組，血清PIGF 水平則低于輕度EOPE 組，差異有統計學意義（P＆lt;0.05），見表2。

表2 各組間血清sFLT-1、PIGF 和β2-MG 比較（μg/L，±s）

表2 各組間血清sFLT-1、PIGF 和β2-MG 比較（μg/L，±s）

注：與對照組相比，aP＆lt;0.05；與輕度EOPE 癥組相比，bP＆lt;0.05；sFLT-1 為血清可溶性酪氨酸激酶1；PIGF 為胎盤生長因子；β2-MG 為血清β2- 微球蛋白

組別 人數 sFLT-1 PIGF β2-MG重度EOPE 組 41 31.58±3.16ab15.72±2.71ab4.29±0.75ab輕度EOPE 組 58 22.09±2.27a25.36±3.35a2.81±0.63a對照組 55 18.71±2.54 32.81±3.48 1.78±0.52F/Z293.781 151.964 187.155P＆lt;0.001 ＆lt;0.001 ＆lt;0.001

2.2 血清β2-MG 與sFLT-1、PIGF 的相關性分析

經Pearson相關性分析表明，EOPE 患者血清β2-MG與sFLT-1成正相關，而與PIGF成負相關，見表3。

表3 血清β2-MG 與sFLT-1、PIGF 的相關性分析

3 討論

PE 通常被分為兩個階段[7]，第一階段特征為胎盤發育缺陷導致血液灌注不均、缺血再灌注損傷和胎盤氧化應激增加。第二階段即母體綜合征，其基于嚴重內皮損傷的全身血管功能障礙，最終導致血管收縮、全身血管炎癥和多器官功能障礙。目前，關于EOPE 發病機制的相關研究較多且說法不一致，然而公認的是，血管內皮破壞或損傷及功能障礙構成了PE 的致病病理基礎，且在妊娠過程中多種血管生成相關因子，參與PE 的發生和發展過程。

sFLT-1 是一種由胎盤組織分泌的具有抗血管生成作用的糖基化蛋白，能與VEGF、PLGF 等血管生成相關因子結合，從而使其喪失活性，影響血管內皮增殖、血管新生并阻礙血管重塑。研究表明[8]，當胎盤組織因缺血缺氧時，分泌的sFLT-1 水平上升，可導致母體內皮細胞功能紊亂，影響螺旋動脈血管重塑，進而導致PE 的發生和進展。研究還表明[9]，在EOPE患者臨床癥狀出現的前8～12周，妊娠孕婦的外周血中即可檢出異常高值的sFLT-1，較正常妊娠孕婦高出數十倍，因此，對于EOPE 的預測具有重要臨床意義。PLGF 是由胎盤滋養細胞和細胞內皮細胞分泌的一種血管內皮細胞生長因子，可促進內皮細胞分化、增殖和遷移等，以促進血管生成，同時可調節胎盤滋養細胞的增殖。當PLGF 水平降低后，滋養細胞因增殖、分化能力減弱而降低侵襲能力，進而出現功能障礙，造成胎盤淺著床；此外還會影響血管內皮功能，造成血管重塑障礙，最終出現胎盤缺血缺氧，從而導致PE發生[10]。且sFLT-1 與PLGF 具有拮抗作用，通過結合構成異源二聚體，阻礙其與自身受體結合，阻礙PLGF 生物活性功能的發揮。本研究顯示，EOPE 患者血清sFLT-1 水平高于對照組，而PLGF水平低于正常妊娠孕婦，且重度EOPE 組患者血清sFLT-1、PLGF 水平相比輕度EOPE 組變化更明顯，提示血清sFLT-1、PLGF 水平可在一定程度上反映EOPE 病情的嚴重程度，監測其指標變化對于EOPE 的預防和治療具有重要意義。

β2-MG 是一種分子量為11.8 kd 的多肽，是人體白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的輕鏈蛋白組成部分。其游離單體會被腎小球濾過，但隨后會在腎小管中被重新吸收和降解，因此能反映腎小球的濾過功能，被視為腎功異常的指標[11]。而PE 患者從只有輕度高血壓和少量蛋白尿的輕癥狀態到出現嚴重高血壓和明顯蛋白尿危及生命階段，通常伴有一定程度的腎功能衰竭。莊旭等[12]研究表明，PE 患者血清β2-MG 水平相比正常妊娠孕婦增高，而腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）降低。且血清β2-MG 水平在妊娠中期的異常變化出現于PE 病情發展之前，因此可能是潛在的PE 早期標志物之一。本研究顯示，EOPE 患者血清β2-MG 水平顯著高于對照組。這一結果與既往研究結果相似，且EOPE 患者病情越嚴重，血清β2-MG 水平越高，提示血清β2-MG 的高水平與EOPE 患者病情發展程度緊密相關。本研究還表明，EOPE患者血清β2-MG水平與血清sFLT-1水平成正相關，而與PLGF 水平成負相關。由此可知，血清sFLT-1、PIGF 和β2-MG 水平在EOPE 病情發生和進展過程中具有一定的相關性，且3 者水平均與EOPE 病情嚴重程度相關。

綜上所述，EOPE 的發病機制和病理生理變化可能由血清sFLT-1、PIGF 和β2-MG 水平變化決定，而血清sFLT-1、PIGF 和β2-MG 水平的異常可對PE 的發生產生重要影響，亦是導致EOPE 病情進展不可忽視的因素。