左乙拉西坦片聯合奧卡西平片治療癲癇的療效及對患者血清miR-222、BAFF水平的影響

康樂樂，苗嬋嬋，高海茸

1.延安大學附屬醫院神經內科，陜西 延安 716000；

2.延安市人民醫院神經內科，陜西 延安 716000

癲癇俗稱“羊癲瘋”，主要是由于大腦神經元出現突發性的異常放電所致的一種短暫性大腦功能障礙性疾病，是神經科中常見的病癥類型。患者發病的臨床癥狀表現形式多樣，包括陣發性運動、感覺及自主神經功能障礙、精神意識障礙等，具有病程長、易反復發作的特點[1]。藥物治療是癲癇患者的主要治療方式，奧卡西平是癲癇的常用藥物，對神經元異常放電有較好的抑制作用，但單獨的使用該藥物的療效仍不太理想[2-3]。左乙拉西坦片是臨床上的一種吡咯類似物，是第二代的廣譜性藥物，具有吸收迅速、不抑制肝酶活性的作用，也具有較好的抗癲癇作用，且能改善認知功能[4]。血清微小核糖核酸-222(miR-222)屬于miRNA 的重要成員，其在中樞神經系統異常疾病中發揮著重要作用，B細胞活化因子(BAFF)則是常見的炎癥因子，其表達的升高可導致神經系統紊亂。近年來的研究也發現，血清miR-222、BAFF 水平的升高和癲癇患者的不良預后密切相關，對患者的病情評估有較好價值[5]。但目前仍無左乙拉西坦片聯合奧卡西平片對癲癇患者血清miR-222、BAFF 的相關作用報道。本研究旨在觀察左乙拉西坦片聯合奧卡西平片治療癲癇的臨床效果，并分析其對患者血清miR-222、BAFF水平的影響，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年2月至2021年10月延安大學附屬醫院收治的106例癲癇患者進行前瞻性研究。納入標準：(1)參照《臨床診療指南·癲癇病分冊(2015 修訂版)》[6]中相關標準，患者符合癲癇的相關診斷標準，并通過臨床癥狀、腦電圖等檢查確診；(2)年齡18~70歲；(3)近3個月內癲癇發作次數≥2次。排除標準：(1)難治性癲癇；(2)患有其余神經系統疾病、精神性疾病、認知功能障礙等；(3)由于顱腦損傷等因素所致的繼發性癲癇；(4)合并惡性腫瘤；(5)處于妊娠期哺乳期；(6)藥物、酒精成癮史。按照隨機數表法將患者分為觀察組和對照組，每組53例。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經我院倫理委員會批準，且患者及家屬均簽署研究知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s，n(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[±s，n(%)]

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1.2 治療方法 對照組患者給予奧卡西平片(規格0.3 g，廠家：西班牙Novartis Pharma Schweiz AG，批準文號H20140098)治療，初始劑量0.3 g/次，2 次/d，之后根據患者病情變化、藥物耐受情況調整劑量，維持劑量控制為0.6~2.4 g/d。觀察組患者在對照組基礎上聯合左乙拉西坦片(規格0.5 g，廠家：重慶圣華曦藥業股份有限公司，國藥準字H20143179)治療，初始劑量0.5g/次，2 次/d，之后根據病情變化、藥物耐受情況調整劑量，最大劑量控制為3 g/d。兩組患者均持續治療6個月。

1.3 觀察指標與評價方法 (1)臨床療效：比較兩組患者治療6 個月后的臨床療效，根據患者癲癇發作頻率評價，癲癇發作頻率=(治療結束后當月癲癇發作次數-治療前3個月內每個月的平均發作次數)/治療前3 個月內每個月的平均發作次數×100%，控制：無癲癇發作；顯效：療效發作頻率降低程度>75%；有效：療效發作頻率降低程度>50%且≤75%；無效：療效發作頻率降低程度≤50%，或出現增加；總有效率=(控制+顯效+有效)/總例數×100%[6]。(2)血清miR-222、BAFF 水平：比較兩組患者治療前、治療6 個月后血清miR-222、BAFF水平，采集空腹靜脈血3 mL，使用2 000 r/min的轉速離心處理15 min，分離上層血清液置于-80℃的低溫冷凍箱中，使用Trizol RNA試劑盒(上海康朗生物科技有限公司)測定miR-222的表達，使用酶聯免疫吸附法(ELISA)試劑盒(上海基免實業有限公司)測定BAFF的表達。(3)腦電圖和認知功能：分別于治療前及治療6個月后，使用NOTION2800 型腦電圖儀(美國尼高力公司)對患者進行腦電圖檢查，記錄腦部癇樣放電數量和累及導聯數。采用蒙特利爾認知量表(MoCA-BJ)[7]評價患者的認知功能，總共評價7個項目，滿分30 分，分值越高則表示患者的認知功能越好。(4)不良反應：記錄兩組患者治療期間的不良反應，包括頭暈、惡心嘔吐、失眠、乏力等。

1.4 統計學方法 應用SPSS26.0 軟件包進行數據統計學分析。計量數據均符合正態分布，以均數±標準差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。以P<0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 所有患者均獲得隨訪。治療后，觀察組患者的臨床療效總有效率為94.34%，明顯高于對照組的77.36%，差異有統計學意義(χ2=6.290，P=0.012<0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups ofpatients(n)

2.2 兩組患者治療前后的血清miR-222、BAFF水平比較 治療后，兩組患者的血清miR-222、BAFF水平明顯低于治療前，且觀察組患者的血清miR-222、BAFF水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的血清miR-222、BAFF水平比較(±s)Table 3 Comparison of serum miR-222 and BAFF levels before and after treatment between the two groups of patients(±s)

表3 兩組患者治療前后的血清miR-222、BAFF水平比較(±s)Table 3 Comparison of serum miR-222 and BAFF levels before and after treatment between the two groups of patients(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with this group before treatment,aP<0.05.

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2.3 兩組患者治療前后的腦電圖、MoCA評分比較 治療后，兩組患者的癇樣放電、累及導聯數明顯低于治療前，MoCA評分明顯高于治療前，且觀察組患者的癇樣放電、累及導聯數均明顯低于對照組，MoCA評分明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的腦電圖、MoCA評分比較(±s)Table 4 Comparison of EEG and MoCA scores before and after treatment between the two groups of patients(±s)

表4 兩組患者治療前后的腦電圖、MoCA評分比較(±s)Table 4 Comparison of EEG and MoCA scores before and after treatment between the two groups of patients(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。Note:Compared with this group before treatment,aP<0.05.

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2.4 兩組患者的不良反應比較 觀察組和對照組患者的不良反應總發生率分別為15.09%和11.32%，差異無統計學意義(χ2=0.329，P=0.566>0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良反應比較(例)Table 5 Comparison of adverse reactions between the two groups of patients(n)

3 討論

癲癇的各個年齡階段均能發病，成人的癲癇具有高頻率發作的特點，隨著病程的延長，可直接損傷患者認知功能，對日常生活、工作等均能帶來較多不良影響[8-9]。研究認為，癲癇發生、發展和炎癥因子過度釋放、自身免疫功能紊亂等存在著密切相關[10]。miR-222是miRNA的重要成員，對炎癥因子有調節作用，能夠刺激機體炎癥因子、黏附分子的大量分泌，從而影響機體免疫功能。相關研究顯示，miR-222 對神經元細胞具有傷害性，能夠破壞神經元鞘膜，導致神經元出現異常放電，誘發癲癇，和癲癇患者的不良預后密切相關[11]。BAFF是腫瘤壞死因子超家族成員，主要分離來自于樹突狀細胞、單核細胞等，參與著機體的自身免疫功能的調節過程。有實驗顯示，在癲癇頻發、癲癇處于持續狀態的患者中，血清BAFF的表達明顯升高，和癲癇病情程度密切相關[12]。

奧卡西平片是臨床上常用的抗癲癇藥物，主要藥物成分為10-單羥基代謝物，可阻斷鈣離子通道，且能促使鉀離子電導增加，恢復過度興奮的神經細胞膜，從而對神經元的異常放電起到抑制作用，發揮抗癲癇作用。但奧卡西平片在改善癲癇患者認知功能方面效果欠佳。左乙拉西坦是一種新型抗癲癇藥物，其不僅對神經元的異常放電有抑制作用，且能調節神經遞質的釋放，修復認知功能。有報道顯示，在傳統抗癲癇藥物基礎上，聯合左乙拉西坦能明顯提高癲癇患者的治療療效，且能改善腦損傷標志物、炎癥因子的表達[13]。也有研究將奧卡西平、左乙拉西坦聯合用于治療癲癇患者，結果發現聯合用藥能更有效的調節患者免疫功能及神經系統功能，總體療效更理想[14]。

本研究結果顯示，和單獨使用奧卡西平片的患者相比，使用左乙拉西坦片聯合奧卡西平片患者血清miR-222、BAFF 水平得到更明顯的降低，且患者腦電圖結果、認知功能改善情況更明顯，臨床療效也更高，差異均有統計學意義(P<0.05)。主要原因是由于，左乙拉西坦片對神經元鈣通道具有抑制作用，可調節突觸前的神經遞質的釋放，維持神經元的正常狀態在抑制神經元異常放電的同時，也有助于緩解炎癥狀態；加上神經-免疫-炎癥網絡之間可互相調控，也有助于糾正患者免疫功能紊亂等情況，因此聯合用藥的患者血清miR-222、BAFF 水平的降低程度更明顯。李佳鴻[15]動物研究中指出，左乙拉西坦可通過抑制炎性小體的活化、氧化應激等途徑，對認知功能起到改善作用。另也有研究顯示，左乙拉西坦能積極調節機體免疫球蛋白(Ig)的表達，促進免疫功能修復[16]。此外，左乙拉西坦片、奧卡西平片相互聯合，可增加藥物協同效應，提高抗癲癇效果，進一步提升患者臨床療效。且本研究結果中也顯示，聯合用藥也未增加不良反應發生率，提示藥物安全性較好。然而由于時間限制，未能持續性的觀察患者停藥后的癲癇控制情況及對患者復發率的影響等，且本研究未能納入健康對照組對比血清miR-222、BAFF 水平的表達差異等情況，今后也有待開展更高質量的研究。

綜上所述，左乙拉西坦片聯合奧卡西平片可明顯提高癲癇患者的治療效果，且能降低血清miR-222、BAFF 水平的表達，改善腦電圖，安全性較好，值得臨床推廣。