術前鑒別子宮平滑肌肉瘤與子宮平滑肌瘤的研究進展

劉文文 綜述 李玲，馬杏，黃吾男，劉暢 審校

蘭州大學第一臨床學院婦科一病區，甘肅 蘭州 730000

盡管許多研究者做出了努力，但子宮肉瘤(uterine sarcomas)仍然是術前最難診斷的病變之一。與子宮內膜癌相比，子宮內膜病變的活檢能診斷出90%的患者[1]。因此，20 年前有報道稱在接受肌瘤手術的患者中，高達80%的患者最終術后病檢診斷為“疑似惡性腫瘤”，也就是“疑似肉瘤”[2]。最近，Yildiz 等[3]的研究顯示，在因良性病變而行子宮切除術意外發現婦科惡性腫瘤中，第二常見的惡性腫瘤是子宮肉瘤(7/38，18%)。目前，術前懷疑為平滑肌瘤(leiomyoma，LM)的手術都是通過微創手術進行的[4]。這類手術為了更好的取出標本通常需要將標本分割[5]。然而，對于未確診的惡性腫瘤，這種方式可能會導致病理分期困難以及局部擴散和復發的風險，這與不良的預后有關[6-8]。因此，越來越多的研究者正在努力尋找最佳的術前診斷方法，對子宮平滑肌肉瘤(uterine leiomyosarcomas，ULMS)和子宮平滑肌瘤(uterine leiomyomas，ULM)做出術前診斷。然而，大多數已知的術前方法尚未得到驗證，需要進一步研究。本文嘗試對目前相關的研究現狀進行綜述，以為臨床決策提供借鑒。

1 臨床表現和實驗室檢查指標

1.1 特異性癥狀或體征 到目前為止，還沒有確定有助于區分ULMS 和ULM 的特異性癥狀或體征。一些常見癥狀，如異常子宮出血、可觸及的盆腔腫塊、盆腔疼痛等，在ULMS 和ULM 中都會出現。K?hler 等[9]提出了術前ULMS風險評分，以便于診斷，注意出血癥狀：經間期出血、經量過多、痛經、經后出血、增長速度快。許多研究者已經發表了類似的觀察結果，表明腫瘤增長速度是其最重要的特征之一[2-3，10]。ULM生長的速度取決于其位置和大小。生長最快的是位于肌壁間的小病灶，Mavrelos 等[11]報道肌壁間肌瘤的平均大小增加53.2%，高于肌瘤中位體積增加的中位數(-35.2%)。

1.2 特異性的標記物和血液參數

1.2.1 CA125 Duk 等[12]于1994 年在ULMS 中首次檢測CA125 水平。他們的結果如下：30 例(40%)的子宮肉瘤患者中有12例治療前CA125水平升高，并觀察到CA125 水平與組織學亞型(包括ULMS)無關系。在Skorstad 等[13]的研究中，36/86 例患有ULMS 的女性(41.1%)的CA125水平升高(超過35 kU/L)。此外，他們觀察到較高水平的CA125 與疾病的分期相關。Zhang 等[14]的最新研究評估了CA125 的有效性作為ULMS 的指標之一，并與乳酸脫氫酶(LDH)和人附睪蛋白4(HE4)水平相關。在鑒別ULM 和ULMS 時，單獨研究CA125水平似乎益處不大。然而，CA125可以與其他指標相結合，包括Zhang 等[14]提出的指標、HE4和LDH、血液參數或/和病變圖像，以提高敏感性、特異性和準確性。

1.2.2 乳酸脫氫酶(LDH) 乳酸脫氫酶(LDH)是一種在糖酵解途徑末端催化乳酸轉化為丙酮酸的酶[15]。唯一能在無氧的情況下獨立產生能量的過程是糖酵解，LDH 是其中的一種酶[16]。因此，LDH 與許多癌癥的腫瘤生長、維持和侵襲有關，包括肝細胞癌(HCC)[17]、乳腺癌[18]等。Seki 等[19]研究了LDH 在術前ULMS 診斷中的應用。1992 年他觀察到7 例ULMS患者中有3 例(42.8%)的血清LDH 水平異常升高。然而，LDH 不是ULMS 的特異性指標，它可能存在于其他類型的病變中，如ULM 或變性的ULM(degenerated ULM，DULM)[20]。其他研究一致認為，LDH 水平升高可能有助于鑒別ULMS和ULM[21-22]。此外，還評估了LDH 水平與其他參數的相關性。Nishigaya 等[23]將LDH 水平與D-二聚體和C 反應蛋白(CRP)聯合，Zhang 等[14]將CA125 和HE4 聯合，并沒有發現其區分兩種腫瘤的特異性。在Zhang 等[24]的研究中，LDH≥193 U/L 被認為具有統計學意義，并將其作為評分系統的截斷值。根據上述研究，目前LDH 不作為區分ULM 和ULMS 的有用因素，它的水平可以在其他類型的惡性腫瘤中檢測到更高，因此，單獨使用LDH 似乎價值有限。

1.2.3 其他參數 最近，Suh 等[25]也分析了血液炎癥標志物在ULMS 和ULM 差異中的可能重要性。他們的研究包括以下指標：白細胞(WBC)、血小板、中性粒細胞絕對值(ANC)、淋巴細胞絕對值(ALC)和單核細胞絕對值(AMC)計數、血紅蛋白(Hb)濃度、平均紅細胞體積(MCV)、紅細胞分布寬度(RDW)、CRP、LDH 和CA125 在79 例ULMS 患者和257 例ULM 患者中的水平。在所有測試者中，WBC 計數、ANC、CRP、LDH和NLR 有顯著差異。此外，Jiang 等[26]對骨肉瘤的Meta分析和Liu 等[27]對軟組織肉瘤分析表明，NLR 升高與較差的總生存期高度相關。關于血液炎癥標志物，特別是作為鑒別子宮ULMS 和ULM 的NLR 很有前景，未來應該進行更多的研究。

2 影像學

2.1 超聲 超聲包括經腹超聲和經陰道超聲，通常是發現子宮腫塊的初步影像學檢查。在超聲檢查中，平滑肌瘤被描述為實性、界限清楚、同心圓的腫塊，回聲不均勻，這取決于是否存在鈣化或/和纖維組織的數量[28]。1997 年有人發表了第一個來尋找區分ULMS和ULM的參數的報道，該分析基于多普勒超聲檢查腫瘤內血流速度波形。在這項研究中，Hata 等[29]計算了阻力指數(resistance index，RI)和峰值收縮速度(peak systolic velocity，PSV)，其中RI 結果可以忽略不計。然而，另一個測量參數PSV在子宮肉瘤組中顯著高于子宮平滑肌瘤組。假設PSV的臨界值為41.0 cm/s，子宮肉瘤的檢出率為80.0%，陰性預測值為97.6%。盡管在上述研究中僅納入了5 例ULMS 患者，但該指標被認為非常有前景。Szabo 等[30]描述了RI 缺乏實用性，他們認為RI對ULMS的術前鑒別診斷無效。他們還報告了在117 例(12%)ULM 病例中有14 例發現PSV 增加和非特異性RI減少，這些病例呈現ULMS的特征，例如大面積和/或壞死、退行性變和炎性病變。在2019 年，有人發表了關于子宮肉瘤超聲表現的最大規模的研究，分析了195 例子宮肉瘤患者的臨床資料，實性腫瘤占73.3% (85/116)，回聲不均勻占大多數：94/116 例(81%)，囊性灶54/116 例(46.6%)，鈣化灶18/116例(15.6%)，腫瘤邊界完整55/116例(47.4%)和不規則邊界61/116例(52.6%)。在該研究中，317/1 284例患者(24.7%)觀察到腫瘤固有組織結構的缺失[31]。雖然大多數婦科疾病都是通過影像學診斷的，但超聲在鑒別ULM 和ULMS 方面的作用似乎有限。由于ULMS是一種罕見的腫瘤，缺乏明確的診斷指標，即使是經驗豐富的專家，通過影像學診斷也可能存在誤差。此外，所有已發表的關于USS的研究都是回顧性的，納入的患者不多，所以僅基于USS 的對子宮ULM和ULMS來鑒別是有限的。

2.2 計算機斷層掃描(CT) CT對子宮腫塊的術前診斷、分期和鑒別診斷作用有限。在增強CT 上，肉瘤被描述為一個較大的、稍不均勻的腫塊，有明顯的強化和周邊組織早期壞死，這與超聲表現相似[32]。CT的優勢是基于它可以顯示鈣化的圖像，然而，測量的鈣化的準確性值得懷疑[33-34]。Lee 等[35]也認為鈣化可能有助于平滑肌瘤的診斷，但不認為其對ULM 和ULMS 的鑒別診斷有價值。在這項研究中，他們注意到10 個ULMS 中有4 個存在鈣化，兩個LM 中存在一個。但是，他們關注的是結腸和直腸的腫瘤，而不是子宮，因此根據組織來源的不同可能會有一些差異。然而，目前還沒有發表評估ULM 或ULMS 子宮鈣化頻率的研究。CT作為常用的檢查項目，在確定疾病的分期方面很有用[36]，但沒有數據證明其在ULMS 和ULM鑒別診斷中的價值。

2.3 磁共振成像(MRI) 放射科醫生認為，根據灰階/彩色多普勒超聲和CT 很難區分ULM 和ULMS。MRI最重要的特征之一是對軟組織形態顯示更好，因此可以更精確地將子宮腫塊分類為良性腫瘤或惡性腫瘤。在他們的研究中，Hélage 等[37]在MRI圖像上觀察到惡性病變的一些差異，并將其分為兩種類型，類型1：腔內型(如子宮內膜間質肉瘤)；類型2：肌內型，以子宮肌瘤為例。在ULMS 組，其特征是邊緣不規則和腫瘤顯影不均勻。此外，肉瘤的一個獨特特征是高信號強度(SI)，但不是惡性程度的可靠指標[38]。在T2WI 上，高信號提示子宮肉瘤細胞密度高或血管密度高。在T1加權像(T1WI)上，高信號提示腫瘤內出血和凝固性壞死，也提示子宮肉瘤。與T2WI相比，ULM在T1WI上也顯示為低信號。一些研究表明，T1WI上的高信號與ULMS 和ULM 的鑒別更相關[39-40]。彌散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)在ULMS和ULM的鑒別中很有價值。腫瘤組織的表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)是含水組織的2~3倍，惡性腫瘤的表觀擴散系數低于正常組織，而基于磁共振成像的算法對未來最有價值。第一篇是2013 年由Thomassin-Naggara 等[41]提出的一個區分子宮肌層腫瘤良惡性的模型。預測惡性的MRI 標準如下：高b1000 信號、中等T2 加權信號、平均ADC 值、患者年齡、瘤內出血、子宮內膜增厚、T2 加權信號不均勻、絕經狀態、強化不均勻、MRI上非子宮肌層起源為惡性腫瘤最顯著的特征。盡管他們的研究結果很有前景，但作者不僅包括ULMS，還包括惡性間充質來源子宮腫瘤，因此，在ULMS 和ULM 之間的鑒別診斷價值可能性有限。Jagannathan 等[42]的量表將15 個特征中的7個標記為最重要的特征：T2w圖像不均勻，T2w圖像上實性成分呈現高信號，腫瘤內出血，不均勻強化，指狀突起強化，T1w增強后子宮肌層邊界不清，中央無強化壞死。Wahab等[43]提出的另一種方法是使用四種MRI標準：增大的淋巴結或腹膜種植腫物；T2WI上是否存在病灶或整體低信號；DWI信號相對于子宮肌層、子宮內膜和/或淋巴結的低、中或高信號；最后一項為ADC值。第一次參考此量表后，經驗少的參考者診斷敏感性為83%，特異性為97%，因此，該量表可能對那些經驗較少的專家有用。綜上所述，ADC值似乎是ULMS最重要的指標，然而，這一觀點已被Kaganov等[44]否定，他認為ADC值與ULMS和子宮良性病變沒有顯著的統計學相關性。作者注意到這可能與病變的多樣性和復雜的結構有關，包括高ADC值不僅存在于肉瘤的實性部分，也存在于退行性變的ULM。但是，上述所有描述MRI表現的研究都是回顧性且患者數量少。許多研究者沒有根據病變的組織學類型將研究組劃分為亞組。盡管結果很有前景，但并不是所有對ULM 進行手術的醫院都會使用MRI。在眾多檢查方法中，DWI 尤其是結合T2WI 和ADC 值是鑒別ULM和ULM最有效、最準確的方法。

2.4 放射學與人工智能(AI) 如今，許多研究者正在分析機器學習模型的使用是否有助于腫瘤的鑒別，特別是對于罕見的腫瘤。在他們的機器學習模型中Malek 等[45]研究了灌注加權MRI (perfusion weighted MRI，PWI)的潛在用途。為了找到有助于鑒別ULM和ULMS的參數，有經驗的放射科醫生選擇了兩個感興趣的區域：一個代表整個腫瘤，第二個是病變中對比度增強最明顯的區域。他們沒有找到一個特定的參數在良惡性病變中有明顯的差異，但是當使用21 個提取的特征時，敏感性和特異性分別為100%和90%。為了鑒別非典型ULM和ULMS，Xie等[46]的研究使用放射組學分析了三個不同的興趣量(volumes of interests，VOIs)。他們將ADC 的區域分為以下幾組：(1)腫瘤；(2)腫瘤及周圍組織；(3)全子宮。VOI 放射模型的最佳診斷性能是整個子宮，包括最高的AUC、靈敏性、特異性和準確性。一些研究結果表明，放射組學模型的診斷效能與經驗豐富的放射科醫生的診斷效能相當[47]，然而，一些作者觀察到，放射組學的使用優于放射科醫生的診斷結果[48]。Wang 等[49]提出了由兩位雙盲經驗豐富的放射科醫生對MRI 圖像及臨床特征進行比較。據觀察，通過計算機輔助診斷(computer-aided diagnosis，CAD)獲得的臨床和放射學特征的結果比兩名專業放射科醫生獲得的結果具有更高的診斷準確性。作者將惡性潛能不確定的間質來源腫瘤定性為惡性組，因為在大多數研究中，它們是單獨分析的。Chiappa 等[50]在ADMIRAL 試驗中研究了放射組學在超聲中的應用。在該研究中，對20例被診斷為肉瘤的女性和50例肌瘤的女性進行了分類，提取了390 個符合放射IBSI 的特征，發現308 個放射學特征是穩定的。最佳分類系統的準確性為0.85、敏感性為0.80、特異性為0.87、AUC為0.86。Ravegnini等[51]分析放射組學和人工智能潛在應用的系統綜述也得出了沒有足夠的證據表明使用放射組學診斷子宮肉瘤的益處。目前研究的局限性是患者數量少且為回顧性研究。但是，人工智能的發展可能是這個時代的主要目標之一，即使上述研究的結果還不令人滿意，它可能是鑒別LM和LMS的最好方法之一。

3 分子特性

3.1 子宮內膜活檢的作用 活檢和診刮在鑒別或懷疑為惡性腫瘤方面的有效性為35.5%~86%，在鑒別平滑肌肉瘤的特異性上為51.5%~64%[13,52-53]。診刮和子宮內膜活檢在有效性方面沒有統計學上的顯著差異并且兩者具有可比性，在Bansal 等[52]的研究中為66%：61%，Hinchcliff 等[53]的研究中為56%：48.8%。Hinchcliff等[53]的研究(148例ULMS患者，其中68例進行了術前子宮內膜活檢)發現，絕經后異常出血患者對惡性腫瘤的檢測敏感性高于有上述出現其他癥狀(絕經前異常出血、癥狀較多、疼痛)的患者(72.7%vs32.3%)。另外，Kho 等[54]對79 例ULMS 患者進行的一項研究發現，在宮腔鏡下行子宮內膜活檢的女性中，術前發現ULMS的概率更高。由于使用宮腔鏡，60例患者中有40例(66.7%)被診斷為ULMS，而僅接受子宮內膜病變活檢組的一半(19例患者中有6例，31.6%)被診斷為ULMS。這兩種方法(活檢、診刮術)的低成本并且引起的并發癥較少，所以在術前診斷中使用它們是合理的并且它的應用有助于子宮內膜癌或癌肉瘤的診斷。此外，Lawlor 等[55]在他們的量表中使用了子宮內膜活檢，其中ULMS 的高風險與子宮內膜活檢結果的細胞異型性或瘤變有關。根據Kho等[54]的研究希望可以將宮腔鏡子宮內膜活檢納入其中。

3.2 穿刺活檢的有效性 在Yoshida 等[56]的研究中，475 例患者接受了經宮頸穿刺活檢，其中發現了8 例ULMS。通過分析活檢組織，他們研究了一個評分系統，其中不僅研究了組織病理學特征，還研究了免疫組織化學特征。組織病理學評估包括細胞異型程度、有絲分裂指數和凝固性壞死(coagulative necrosis，CTCN)。此外，還檢測了人類腫瘤細胞增殖標志物Ki-67，以及疑似CTCN病例中CD34的表達。CD34是一種蛋白，在早期造血及血管相關組織中能夠見到其表達，因此用它來檢查腫瘤細胞是否存在凝固性壞死。有兩個或兩個以上陽性因素的病例(在19分的量表中，6分及以上)被歸類為LMS。以6分為分界點時，陽性預測值為100%，因此，對于術前包括穿刺活檢的病例，它可能成為一種非常有用的評分系統。然而，不是所有的患者都在手術前進行活檢，而且這項研究是回顧性的。因此，應該在前瞻性研究中進行評估。穿刺活檢在ULMS 和ULM 鑒別診斷中的作用還需要更多的研究來證實這一論點，但使用它并測量組織中的CD34或端粒酶活性可能很有潛力。

3.3 循環標志物 另一種在血液中發現的分化生長因子15(growth differentiation factor 15，GDF-15)和特異microRNA (MiRNA)的模型可能有助于鑒別。Gdf-15是轉化生長因子-β超家族中的一員，與腫瘤的發生發展密切相關，但其活性依賴于細胞狀態和環境。結果表明癌細胞中的異常表達會加劇增殖、侵襲和轉移，并降低對治療的反應[57]。在Trovik 等[58]的研究中觀察肉瘤組(19 例)和肌瘤組(50 例)之間GDF-15水平的差異。與ULM 組(647 ng/L)相比，ULMS 組(943 ng/L)GDF-15 的中位數(1 397 ng/L)水平特別高。在Yokoi 等[59]的研究中，他們想驗證miRNA是否可能是ULMS的生物標記物之一。從交叉驗證得分最高的7個miRNA中，他們選擇了兩個AUC比率最高的循環標志物miR-1246和miR-191-5p。筆者認為miRNA可能有助于ULMS 和ULM 的術前鑒別，但是目前已確定的模型還需要進一步的驗證和優化。與影像學檢查、子宮內膜穿刺活檢及診刮相比，microRNA 或GDF-15是可以降低子宮腫塊良惡性診斷難度的標志物之一。因為目前獲得基因檢測變得容易和便宜。GDF-15可以在血液中檢測，過程不需要特定條件，其水平在良性和惡性組之間差異顯著。目前，所有研究都是回顧性的，只在少數患者身上進行，因此需要更多的前瞻性研究。

4 可用的評分量表

為了便于術前區分ULMS和ULM，已經制定了許多評分量表。其中一些是基于實驗室測試，另一些依賴于影像學方法或/和分子方面。在Nagai等[60]命名為術前肉瘤評分(PRE operative Sarcoma Score，PRESS)的量表中，他們評估了63例疑似子宮肉瘤患者的臨床表現、血液學指標、影像學檢查(USS和MRI)和子宮內膜細胞學的指標。在所有參數中，年齡、LDH、MRI和子宮內膜細胞學表現是肉瘤最重要的預測因素。在他們的七分制量表中，當血清LDH值≥279時，年齡≥49 歲以及細胞學陽性的患者計2 分。此外，1 分是MRI 陽性。作者使用3 分作為分界點：得分為3 分或更高的患者應接受手術，得分低于2分的患者可以不用手術。在他們的研究中，15 例子宮肉瘤患者中有3 例得分為2分。然而，12例患者被認為分類正確，因此敏感性和特異性分別為80%和85.4%。K?hler 等[9]對ULMS 和ULM 的術前鑒別使用子宮出血癥狀等臨床參數確定了評分標準：經間期出血、月經過多、痛經、經后出血和影像學特征，例如可疑的超聲檢查和腫瘤直徑。這項研究包括最多的患者：293 例ULMS 和826 例ULM，這使他們能夠創建可靠的分類評分。筆者最重要的結論是關于ULMS 預測的可能性和后續診斷方法的實施，包括子宮內膜活檢、超聲、LDH水平測量和經宮頸穿刺活檢。本研究有一定的局限性：回顧性資料的收集和生長速度診斷的差異。

Nishigaya等[23]研究者評價了血清LDH、D-二聚體和CRP濃度聯合診斷價值。在ULMS組66.7%的患者中觀察到LDH 陽性率，在假定的惡性腫瘤組中陽性率為14.3%，在ULM 患者中未觀察到。D-二聚體水平在83.3%的ULM+S 病例、17.9%的假定惡性腫瘤病例和5%的ULM 病例中升高。CRP在64.5%的ULMS患者、10.7%的疑似惡性腫瘤患者和2.9%的ULM患者中為陽性。使用LDH和D-二聚體(D-Dimer)以及所有參數的組合，特異性為100%。該量表的敏感性低于35.3%。作者認為并不是所有的參數都適用于每個患者。與Nishigaya 等[23]類似，Zhang 等[14]從第一次測試開始就使用LDH 水平，并將其水平與血清CA125 和HE4 濃度進行比較。在他們的研究中，敏感性為68.4%、特異性為95.1%，上述標志物的組合比任何成對組合或單獨使用的任何標志物有更好的診斷效能(CA125：敏感性為36.8%、特異性為90.2%、截斷值為30.85U/mL；LDH 敏感性為72.7%、特異性為87.3%；HE4：敏感性為63.2%、特異性為75.5%)。為了區分ULM和ULMS，Zhang等[24]的研究基于以下參數：年齡≥40 歲、腫瘤大小≥7 cm、中性粒細胞與淋巴細胞比率(NLR)≥2.8、血小板計數≥298×109/L 和乳酸脫氫酶(LDH)≥193 U/L。量表總分為7 分，其中腫瘤大小≥7 cm、LDH≥193 U/L 計為2 分，年齡、中性粒細胞/淋巴細胞比、血小板數量等參數計為1分。分數≥4分是區分ULMS 和ULM 的有用預測指標。但是，該研究為單中心回顧性研究，因此需要更多數量患者的多中心前瞻性研究。

其中有一種最新的方法被用于術前區分ULM 和ULMS。Wang 等[61]創建了一個機器學習模型，與放射組學模型(0.76)和臨床模型(0.79)相比，該模型具有更好的AUC(曲線下面積)(0.91)值。此外，臨床-放射組學模型的結果比兩位放射科醫生對病灶的評估更準確[49]。因此，這種方法是比較有前景的。

5 結語

通過對現有文獻的回顧，筆者發現目前仍然沒有可靠的方法在術前區分平滑肌瘤和平滑肌肉瘤。該領域的研究在大多數情況下采用回顧性設計，病例數量還不足以得出結論性的結果。然而，在不久的將來，研究者可以確定新的參考標志物及組合方式，這些選擇有可能徹底改變在子宮病變中鑒別的新的有效方法。一方面，許多研究人員推出了新的參數診斷量表，在區分此類病變方面具有良好的性能；另一方面，機器學習模型和人工智能的進步構成了有前途的用于鑒別診斷的新工具，帶來了解決這個問題的希望。如今，研究人員和臨床醫生面臨的最大挑戰是組織包括大量LM和LMS病例的多中心數據庫，并使用它們來開發和驗證這些新工具。